Imunski sistem

Iz Wikipedije, proste enciklopedije
Jump to navigation Jump to search
Z vrstičnim elektronskim mikroskopom napravljena slika nevtrofilca pri požiranju bakterije antraksa (Bacillus anthracis)

Imúnski sistém je organski sistem, sestavljen iz specializiranih celic, organov in procesov, ki nadzorujejo organizem in ga varujejo pred patogeni. Ključna značilnost imunskega sistema je sposobnost razločevanja med telesu lastnimi in tujimi molekulami, ki so izražene na površini celic ali plavajo v medceličnini, pri čemer v normalnih okoliščinah sprožijo imunski odziv samo tuje. Tistim molekulam, ki sprožijo imunski odziv tako, da se vežejo na specifične imunske receptorje, pravimo antigeni.[1] Pogosti so na bakterijah, virusih, parazitih in glivah, antigen pa je lahko tudi zdravilna učinkovina v zdravilu, pelod, različne kemikalije, v določenih primerih pa tudi človekove lastne celice.

Pri mnogih vrstah organizmov lahko imunski sistem razdelimo na podzvrsti, kot sta prirojeni in pridobljeni imunski sistem ali humoralno in celično imunost. V človeku predstavljajo krvno-možganska pregrada, pregrada na meji kri-cerebrospinalna tekočina in podobne pregrade na meji med telesnimi tekočinami in možgani ločnico med perifernim imunskim sistemom in nevroimunskim sistemom, ki varuje možgane.

Patogeni so sposobni hitrega razvoja in prilagoditev, zaradi česar se lahko izognejo odkritju in nevtralizaciji, ki jo sproži imunski sistem, a se je vseeno razvilo mnogo obrambnih mehanizmov, ki patogene prepoznajo in onesposobijo. Tudi enostavni enocelični organizmi posedujejo osnovna orodja v obliki encimov, ki služijo kot zaščita pred okužbo z bakteriofagi. Drugi osnovni mehanizmi so se razvili v starodavnih evkariontih in se ohranili v njihovih potomcih, današnjih rastlinah in nevretenčarjih. Te mehanizmi so fagocitoza, protimikrobni peptidi (defenzini) in sistem komplementa. Vretenčarji s čeljustjo (Gnathostomata), med katere spada tudi človek, imajo še bolj zapleten mehanizem obrambe,!!! saj se lahko imunski sistem skozi čas prilagaja, da prepozna patogene bolj učinkovito. Pridobljeni (specifični) imunski sistem ima sposobnost ohranjanja imunskega spomina po prvem odzivu na specifičen patogen. Ob vsakem naslednjem srečanju z istim patogenom je odziv okrepljen. Ta proces pridobljene imunosti je osnova cepljenja.

Okvare imunskega sistema lahko vodijo v avtoimunske bolezni, vnetja in rakave spremembe.ǃǃǃ O imunski oslabljenosti govorimo, ko je aktivnost imunskega sistema zmanjšana, kar vodi v ponavljajoče se in življenju nevarne okužbe. Pri človeku je posledica genetske bolezni, kot je huda kombinirana imunska pomanjkljivost (SCID), pridobljenih stanj, kot je HIV/AIDS, ali uporabe imunospresivnih zdravil. Avtoimunost je po drugi strani posledica prevelike aktivnosti imunskega sistema, ki napada normalno tkivo, ki ga prepoznava kot tuj organizem. Med pogostejša takšna stanja spada Hašimotov tiroiditis, revmatoidni artritis, sladkorna bolezen tipa 1 in lupus.

Z imunskim sistemom se znanstveno ukvarja imunologija, ki je tradicionalno panoga medicine; zaradi pomena za zdravje je najbolj raziskan človeški, vendar imajo pri odkrivanju njegovega delovanja ključno vlogo tudi poskusi na modelnih živalskih vrstah.

Zgodovina raziskav[uredi | uredi kodo]

Imunologija je veda, ki preučuje sestavo in naloge imunskega sistema. Izvira iz medicine in zgodnjih študij vzrokov za imunost pred boleznimi. Najstarejša omemba imunosti je iz časa atenske kuge leta 430 pr. n. št. Tukidid je zapisal, da so ozdraveli iz prejšnjih izbruhov lahko skrbeli za obolelimi brez ponovitve bolezni.[2] V 18. stoletju je Pierre-Louis Moreau de Maupertuis eksperimentiral s strupom škorpijonov in opazil, da so nekateri psi in miši nanj odporni.[3] To in podobna opažanja je kasneje izrabil Louis Pasteur pri razvoju cepiva in teorije, da so povzročitelji mnogih bolezni mikroorganizmi,[4] kar je nasprotovalo do tedaj razširjenemu prepričanju, da je za bolezni odgovorna miazma (starogrško "onesnaženje, madež"), strupena oblika zraka, tudi "slab/nočni zrak". Šele ko je Robert Koch leta 1891 izvedel svoje znamenite poskuse, so bili mikroorganizmi splošno prepoznani kot vzrok nalezljivih bolezni.[5] Z Reedovim odkritjem virusa rumene mrzlice leta 1901 so spoznali, da lahko bolezni povzročajo tudi virusi.[6]

Proti koncu 19. stoletja je pričela imunologija bliskovito napredovati z odkritji na področjih humoralne in celične imunosti.[7] Še posebej pomembno je delo Paula Ehrlicha, ki je s teorijo stranskih verig pojasnil specifičnosti reakcije med antigenom in protitelesom, ter Ilje Mečnikova, ki velja za očeta celične imunologije. Za svoje delo sta leta 1908 prejela Nobelovo nagrado za fiziologijo ali medicino.[8] Za prelomna odkritja na področju imunologije je bilo skupno podeljenih že 11 Nobelovih nagrad za fiziologijo ali medicino, vključno s prvo, ki jo je prejel Emil von Behring za odkritje antiseruma proti toksinom tetanusa v krvi živali, okuženih s to boleznijo.[9]

Slojevita obramba[uredi | uredi kodo]

Imunski sistem je organiziran v sloje z naraščajočo stopnjo specifičnosti proti patogenom. Najosnovnejša obramba organizma je njegova zunanja plast (integument), ki predstavlja za bakterije in viruse mehansko in kemično prepreko. Če jo patogen uspe prečkati, sproži prirojeni imunski odziv, ki je hiter, a nespecifičen. Sistem prirojene imunosti imajo vse živali in rastline.[10] Najbolj specifičen je sistem pridobljene imunosti, ki ga sproži prirojeni imunski sistem, če se patogenom uspe izogniti prirojenem odzivu. Sistema obrambe aktivirajo receptorji za nespecifične molekulske vzorce (pri prirojenemu imunskemu sistemu) in specifične tarčne molekule (antigene), ki jih na svoji površini izražajo patogeni organizmi.

Tako prirojena in pridobljena imunost temeljita na sposobnost imunskega sistema, da razločuje med telesom lastnimi in tujimi molekulami. Pri imunologiji so lastne molekule tiste komponente organizma, ki jih imunski sistem razločuje od tujih snovi.[11] Iz tega sledi, da so tuje molekule tiste, ki jih imunski sistem prepozna za tuje. Ena vrsta takšnih molekul so antigeni (an. antibody generators, "tvorci protiteles"), ki so definirani kot snovi, ki po vezavi na specifične imunske receptorje pridobljenega imunskega sistema sprožijo imunski odgovor.[1] Imunski sistem proizvaja ogromno različnih receptorjev te vrste, ki se izražajo na površini posebnih celic, imenovanih limfociti (natančneje na limfocitih B in T). Ko se na enega od teh receptorjev veže antigen, je to signal imunskemu sistemu za boj proti točno temu patogenu. Pride do močnega, a lokaliziranega odziva na mestu, kjer je bil patogen zaznan, hkrati pa se manjši del limfocitov pretvori v t. i. spominske celice. Te potujejo do limfatičnih organov, kjer lahko preživijo več let, in stimulirajo proizvodnjo limfocitov z enakimi imunskimi receptorji, kar ob morebitnem kasnejšem vdoru istega patogena omogoči bistveno hitrejši ter učinkovitejši odziv.!!!!!! Pojav, ki mu pravimo imunski spomin, predstavlja temelj imunizacije z vnašanjem umetno inaktiviranih patogenov v telo - cepljenja.

Komponente imunskega sistema
Prirojeni imunski sistem Pridobljeni imunski sistem
Nespecifični odziv Odziv je odvisen od vrste patogena in antigena
Izpostavljenost vodi v takojšnji največji odziv Med izpostavljenjem in največjim odzivom je zamik
Celične in humoralne komponenete Celične in humoralne komponente
Brez imunskega spomina Izostavljenost vodi do imunskega spomina
V neki obliki v vseh oblikah življenja na Zemlji Samo v vretenčarjih s čeljustjo

Imunskega sistema ni vedno smiselno razločevati na prirojeno in pridobljeno komponento, saj sta medsebojno marsikje povezani in soodvisni. Sesalčji imunski sistem sestavljajo:

Novorojenci še niso bili izpostavljeni mikrobom in so posebej občutljivi na okužbe, zato jih mati oskrbuje s pasivno zaščito. Med nosečnostjo se protitelesa družine IgG preko posteljice prenašajo iz matere na otroka, zato imajo novorojenci v krvi visoko koncentracijo protiteles proti istim specifičnim antigenom kot njihova mati.!!! Tudi materino mleko vsebuje protitelesa, ki se prenašajo v dojenčkovo črevesje, kjer ga varujejo pred bakterijskimi okužbami, dokler jih ni sposoben izdelovati sam.!!! Takšni zaščiti pravimo pasivna zaščita, saj spominske celice in protitelesa v fetusu ter dojenčku še ne nastajajo, ampak vanj samo pasivno prehajajo. Kmalu po rojstvu prevzame imunski sistem nalogo, ki jo bo opravljal vse življenje: prepoznavanje patogenov, kot so zajedavski črvi, virusi in bakterije.

Prirojeni imunski sistem[uredi | uredi kodo]

Mikroorganizmi in toksini, ki uspešno vstopijo v organizem, se srečajo s celicami in mehanizmi prirojenega imunskega odziva. Le-tega navadno sproži vezava mikroba na receptorje za prepoznavo molekularnih vzorcev PRR (pattern recognition receptors), ki prepoznavajo komponente, prisotne pri širokem spektru mikroorganizmov.[12] Sprožijo ga tudi poškodovane celice in celice pod stresom, katerih (nekatere) signale prepoznajo prepoznajo isti receptorji kot za patogene.[13] Prirojena obramba ni specifična, kar pomeni, da se na patogene odzive nespecifično.[1] Ne zagotavlja dolgotrajne imunosti proti patogenu. V večini organizmov je prirojeni imunski sistem dominantni sistem za zaščito gostitelja.[10]

Površinske ovire[uredi | uredi kodo]

Organizme pred okužbami ščitijo številne različne zunanje bariere - mehanske, kemične in biološke. Voskasta kutikula na večini rastlinskih listov, zunanje ogrodje pri žuželkah, lupina in membrane na izvaljenem jajcu in koža so primeri mehanskih ovir, ki predstavljajo prvi sloj obrambe pred okužbami.[1] Ker pa organizmi niso povsem ločeni od svojega okolja, so se v okolici telesnih odprtin (pljuča, črevesje, sečila, itn.) razvili tudi drugi sistemi obrambe. Kašljanje in kihanje predstavlja mehansko izmetavanje patogenov in drugih dražljivih snovi iz dihalnega trakta. Solze in urin izplavljajo patogene, medtem ko jih sluz v dihalnem in prebavnem traktu ujame.[14]

Tudi kemične ovire ščitijo pred okužbami. Koža in dihalne poti izločajo protimikrobne peptide, kot so β-defenzini.[15] Encimi, kot so lizocim in fosfolipaza A2 v solzah, slini in materinem mleku so prav tako protibakterijske učinkovine.[16][17] Vaginalni izločki služijo po menarhi kot kemična ovira naslednje, saj postanejo rahlo kisli. Semenska tekočina vsebuje defenzine in cink za ubijanje patogenov.[18][19] V želodcu delujejo želodčna kislina in proteaze kot močna kemična obramba pred zaužitimi patogeni.

V sečilih in prebavnem traktu se nahaja komensalna bakterijska flora, ki služi kot biološka ovira, saj poteka tekma za hrano in prostor s patogenimi organizmi, včasih tudi s spreminjanjem pH in količine razpoložljivega železa.[20] Zaradi tega simbiotskega razmerja med komensali in imunskim sistemom je verjetnost, da bodo patogeni dosegli zadostno številčnost za povzročitev bolezni, zmanjšana. Ker pa večina antibiotikov precej nespecifično cilja na bakterije in hkrati ne učinkuje na glive, lahko peroralni antibiotiki vodijo do glivičnih okužb, kot so vaginalne kandidoze (okužba s plesnijo).[21] Obstajajo zadostni dokazi, da lahko s probiotiki, kot so čiste kulture rodu Lactobacillus iz nepasteriziranega jogurta, dosežemo povrnitev zdravega ravnovesja v mikrobni populaciji po črevesni infekciji, podobne učinke pa lahko dosežemo tudi pri bakterijskem gastroenteritisu, kronični vnetni črevesni bolezni, okužbah sečil in okužbah po operacijah.[22][23][24]

Vnetje[uredi | uredi kodo]

Vnetje je eden prvih odzivov imunskega sistema na okužbo.[25] Simptomi vnetja so rdečina, otekanje, toplota na otip in bolečine, ki so posledica povečanega krvnega pretoka skozi tkivo. Vnetje proizvaja eikozanoidi in citokinov, ki se sproščajo iz poškodovanih in okuženih celic. Med eikozanoide štejemo med drugim prostaglandine, ki povzročajo dvig telesne temperature in dilatacijo krvnih žil, povezano z vnetjem, in levkotriene, ki pritegnejo nekatere bele krvne celice (levkocite).[26][27] Pogosti citokini so interlevkini, odgovorni za komunikacijo med levkociti, kemokini, ki povzročajo kemotakso (gibanje, ki ga izzove kemični stimulant), in interferoni s protivirusnim delovanjem, kot je zaviranje sinteze proteinov v gostiteljski celici.[28] Včasih se sproščajo tudi rastni dejavniki in citotoksični faktorji. Citokini in druge molekule privlačijo imunske celice na mesto okužbe in spodbujajo zdravljenje poškodovanega tkiva po odstranitvi patogenov.[29]

Sistem komplementa[uredi | uredi kodo]

Sistem komplementa je biokemijska kaskada reakcij, usmerjenih v napad na površino tuje celice. Takšno ime je dobil, ker komplementira/dopolnjuje druge mehanizme ubijanja patogenov. Vključuje preko 20 proteinov in je pomembna humoralna komponenta prirojenega imunskega sistema.[30][31] Veliko vrst organizmov poseduje svojevrstne sisteme komplementa, med njimi tudi ne-sesalci, kot so rastline, ribe in nekateri nevretenčarji.[32]

Pri ljudeh ga sproži vezava komplementa na protitelesa, ki so vezana na mikrobe, ali vezava proteinov sistema komplementa na ogljikove hidrate na površini mikroba. Takšen signal prepoznave sproži hiter ubijalski odziv.[33] Hitrost odziva je posledica ojačitve, ki se zgodi zaradi sosledne proteolitske aktivacije molekul komplementa, iz katerih nastanejo nove proteaze. Po tem, ko se proteini komplementa sprva vežejo na mikrob, aktivirajo svojo proteazno aktivnost, ki posledično aktivira druge proteaze komplementa, itn. To privede do katalitske kaskade, ki ojača prvotni signal kot pri nadzorovani pozitivni povratni zanki[34], nastanejo pa tudi peptidi, ki privlačijo imunske celice, povečajo permeabilnost kapilarne stene in opsonizirajo (obdajo) površino patogena, s čimer ga označijo za uničenje. Takšno oblaganje komplementa lahko direktno ubije celico zaradi motenja plazemske membrane.[30]

Celične ovire[uredi | uredi kodo]

Slika normalne človeške krvi iz krvnega obtoka, posneta z vrstičnim elektronskim mikroskopom. Vidijo se rdeče krvničke (eritrociti), bele krvničke (kot so limfociti), monocit, nevtrofilec in mnogo majhnih trombocitov v obliki diskov.

Levkociti (bele krvne celice) delujejo kot samostojni enocelični organizmi in predstavljajo drugo vejo prirojenega imunskega sistema.[1] Med levkocite prirojenega imunskega sistema spadajo fagociti (nevtrofilci, makrofagi in dendritične celice), tkivni bazofilci (mastociti), bazofilci, eozinofilci in naravne celice ubijalke. Te celice so sposobne patogene prepoznati in odstraniti, kar dosežejo tako, da večje patogene napadejo preko stika ali pa mikroorganizem obdajo in ga ubijejo.[32] Levkociti prirojenega imunskega sistema so pomembni posredniki informacij pri razvoju limfoidnih organov in aktivaciji pridobljenega imunskega sistema.[35]

Fagocitoza je pomemben del celične prirojene imunosti. Celice, imenovane fagociti, obdajo oz. "pojejo" patogene in delce. Fagociti navadno krožijo po telesu in iščejo patogene, citokini pa jih lahko privabijo na bolj specifično mesto.[1] Ko je patogen ujet v znotrajcelični vezikel (fagosom), pride do združitve z drugim veziklom, imenovanim lizosom, v fagolizosom. Patogen umre zaradi aktivnih prebavnih encimov ali sproščanja prostih radikalov v fagolizosom.[36][37] Fagocitoza se je razvila kot način za pridobivanje hranil, kasneje v evoluciji pa je dobila tudi obrambno vlogo pred patogeni.[38] Fagocitoza je najverjetneje najstarejša oblika gostiteljeve obrambe, saj se fagociti nahajajo tako v vretenčarjih kot nevretenčarjih.[39]

Nevtrofilci in makrofagi so fagociti, ki krožijo po telesu in iščejo patogene.[40] Nevtrofilce po navadi srečamo v krvnem obtoku in predstavljajo največji delež fagocitov (50-60% vseh levkocitov).[41] V akutni fazi vnetja (zlasti kot posledica bakterijske okužbe) nevtrofilci v procesu kemotakse migrirajo proti mestu vnetja. Navadno tja prispejo prvi. Makrofagi so vsestranski celice, ki se nahajajo v tkivih in proizvajajo široko paleto kemikalij, med drugim encime, proteine komplementa in citokinov. Delujejo tudi kot lovilci, ki izločajo izčrpane celice in druge ostanke iz telesa. Poleg tega so tudi antigen prestavitvene celice, ki aktivirajo pridobljen imunski sistem.[42]

Dendritične celice (DC) so fagociti v tkivih, ki so v stiku z zunanjim okoljem - v koži, nosu, pljučih, želodcu in črevesju.[43] Ime so dobile po obliki, ki spominja na dendrite živčnega sistema z mnogimi koničastimi izrastki, a z živčevjem nikakor niso povezane. Služijo kot povezava med telesnimi tkivi ter prirojenim in pridobljenim imunskim sistem, saj predstavljajo antigene T-celicam, enim od ključnih celičnih tipov pridobljenega imunskega sistema.[43]

Tkivni bazofilci (mastociti) se nahajajo v vezivnem tkivu in v mukoznih membranah, kjer posredujejo ob vnetnem odzivu.[44] Najpogosteje jih povezujemo z alergijami in anafilaksijo.[41] Bazofilci in eozinofilci so sorodni nevtrofilcem. Sproščajo kemične mediatorje, ki sodelujejo pri obrambi proti zajedalcem, in igrajo ključno vlogo pri alergijskih reakcijah, kot je astma.[45] Naravne celice ubijalke (NK-celice) so levkociti, ki napadajo in uničujejo tumorske celice ter celice, okužene z virusi.[46]

Naravne celice ubijalke[uredi | uredi kodo]

Naravne celice ubijalke (tudi NK-celice) so limfociti in sestavni del prirojenega imunskega sistema. Mikrobov ne napadajo direktno.[47] NK-celice uničujejo kompromitirane gostiteljske celice, kot so tumorske celice in celice, okužene z virusi. Prepoznajo jih po stanju, imenovanem "missing self" ("manjkajoče sebstvo"). Ta izraz opisuje celice z nizkim nivojem markerja PHK I na celičnem površju, kar se lahko zgodi ob virusni okužbi gostiteljeve celice.[32] Ime "naravne ubijalke" so dobile zaradi prvotnega mišljenja, da za ubijanje celic preko principa missing self ne potrebujejo aktivacije. Že mnoga leta ostaja uganka, kako NK-celice prepoznajo tumorske celice in okužene celice. Vemo samo, da jih aktivira pomanjkanje PHK I. Normalne celice v telesu se izognejo napadu NK-celic, saj izražajo nespremenjene lastne antigene PHK, ki jih prepoznajo recceptorji, ki inhibirajo napad.[48]

Pridobljeni imunski sistem[uredi | uredi kodo]

Pridobljeni imunski sistem se je razvil v zgodnjih vretenčarjih in omogoča močnejši imunski odziv, pojavi pa se tudi imunski spomin, pri kateremu si imunski sistem "zapomni" značilne antigene posameznega patogenega organizma.[49] Pridobljeni imunski odziv sproži specifičen antigen, kar zahteva prepoznavanje tujih molekul med procesom predstavitve antigena. Specifičnost antigenov omogoča odziv, ki je ukrojen za specifičen patogen ali celico, okuženo s patogenom. To sposobnost priprave odgovora ohranjajo "spominske celice".Če patogen ponovno okuži telo, ga spominske celice hitro odstranijo.

Limfociti[uredi | uredi kodo]

Celice pridobljenega imunskega sistema so posebna vrsta levkocitov, imenovane limfociti. Limfociti B in limfociti T sta veliki podskupini limfocitov, ki izhajata iz matičnih krvotvornih celic kostnega mozga.[32] B-celice so vključene v humoral imunski odziv, T-celice pa v celični imunski odziv.

Tako B-celice kot T-celice prenašajo receptorske molekule, ki prepoznajo specifične tarče. T-celice prepoznajo tuje tarče, kot so patogeni, šele ko so bili antigeni (majhni deli patogena) obdelani in predstavljeni na površini celice skupaj z človeku lastnim receptorjem, imenovanim poglavitni histokompatibilnostni kompleks (PHK, angleško tudi MHC major histocompatibility complex). Obstajata dva večja podtipa T-celic: celice ubijalke in celice pomagalke. Poleg njiju poznamo še regulatorne T-celice, ki igrajo vlogo pri uravnavanju imunskega odziva. Celice ubijalke prepoznajo samo antigene, sparjene z molekulami PHK tipa I, pomagalke in regulatorne celice pa antigene, sparjene z molekulami PHK tipa II. Dva različna mehanizma kažeta na različni vlogi celic ubijalk in pomagalk. Tretji in manjši podtip so γδ T-celice, ki prepoznavajo nedotaknjene antigene, ki niso povezani z receptorjem PHK.[50] Dvojno pozitivne T-celice so v priželjcu izpostavljene raznolikim "lastnim" antigenom. Za normalno delovanje priželjca je potrebna zadostna količina joda.[51]

Po drugi strani so za antigen specifični receptorji na površini B-celic molekule protiteles, ki prepoznajo celotne patogene brez potrebe po procesiranju antigenov. Vsaka posamezna linija B-celic izraža drugo protitelo, zato predstavlja komplet vseh B-celičnih antigenskih receptorjev vsa protitelesa, ki jih telo lahko porizvede.[32]

Celice ubijalke[uredi | uredi kodo]

Celice ubijalke so podskupine T-celic. Ubijajo celice, okužene z virusi (in drugimi patogeni), poškodovane celice in druge nefunkcionalne celice.[52] Kot pri B-celicah tudi posamezni tip T-celic prepoznava specifičen antigen. Celice ubijalke aktivira vezava tega specifičnega antigena v kompleksu z PHK I druge celice na T-celični receptor (TRC). Pri prepoznavanju kompleksa PHK-antigen pomaga tudi koreceptor CD8 na T-celici. Le-ta nato potuje po telesu in išče celice, kjer PHK I nosi ta antigen. Ob stiku s takšno celico sprosti citotoksične snovi, kot so perforini, ki tvorijo pore v plazemsko membrano tarčne celice, kar omogoča vdor ionov, vode in toksinov v celico. Vdor toksina granulizina (proteaza) inducira apoptozo v tarčni celici.[53] Ubijanje celic preko celic ubijalk je posebej pomembno pri preprečevanju razmnoževanja virusov. Aktivacija T-celic se začne šele ob zelo močnem aktivacijskem signalu po nastanku kompleksa PHK-antigen ali ob dodatnih aktivacijskih signalih celic pomagalk.[53]

Celice pomagalke[uredi | uredi kodo]

Funkcije celic pomagalk: antigen predstavitvene celice (APC) predstavljajo antigene na MHC II molekulah, ki jih pomagalke tudi s pomočjo koreceptorjev CD4 prepoznajo. Aktivacija mirujočih pomagalk povzroča sproščanje citokinov in drugih stimulatornih signalov (zelene puščice), ki stimulirajo aktivacijo makrofagov, celic ubijalk in B-celic; slednje proizvajajo protitelesa. Stimulacija B-celic in makrofagov se zgodi po začetni proliferaciji celic pomagalk.

Celice pomagalke uravnavajo delovanje prirojenega in pridobljenega imunskega sistema in določajo, kateri odziv na določeni patogen se sproži.[54][55] Same po sebi niso citotoksične (ne ubijajo okuženih celic in ne odstranjujejo patogenov). S tem ko usmerjajo druge celice nadzorujejo imunski odziv .

Celice pomagalke izražajo T-celične receptorje (TCR), ki prepoznavajo antigene, vezane na molekule PHK II. Kompleks antigen-PHK prepoznajo tudi koreceptorji CD4, ki novačijo molekule iz T-celice (npr. Lck tirozinsko kinazo), ki so odgovorne za aktivacijo celice. Pomagalke so šibkeje povezane z mehanizmom aktivacije preko kompleksa PHK-antigen kot celice ubijalke, saj je pri slednjih za aktivacijo potrebna zgolj ena povezava kompleksa s T-celičnim receptorjem, pri pomagalkah pa okoli 200-300. Pomagalke potrebujejo tudi daljši stik z antigen predstavitveno celico za aktivacijo.[56] Aktivacija mirujoče celice pomagalke sproži sproščanje citokinov, ki vplivajo na delovanje mnogih tipov celic. Citokinski signali celic pomagalk povečajo mikrobicidno delovanje makrofagov in aktivnost celic ubijalk.[1] Poleg tega sproži aktivacija pomagalk up-regulacijo molekul, izraženih na površini T-celic, npr. CD40, ki priskrbi dodaten stimulatorni signal za aktivacijo B-celične proizvodnje protiteles.[57]

Gama delta T-celice[uredi | uredi kodo]

Gama delta T-celice (γδ T-celice) imajo alternativni T-celični receptor (TCR) v nasprotju s CD4+ in CD8+ (αβ) T-celicami. Delijo si značilnosti celic pomagalk, citotoksičnih T-celic in naravnih celic ubijalk. Pogoji, ki povzročijo odziv γδ T-celic, niso v celoti raziskani. Kot druge "nekonvencionalne" podskupine T-celic z nespremenljivimi receptorji TCR, kot so na CD1d omejene naravne T-celice ubijalke, γδ T-celice prehajajo mejo med prirojeno in pridobljeno imunostjo.[58] Po eni stran so komponenta pridobljene imunosti, saj rekombinirajo gene za TCR za ustvarjanje raznolikih receptorjev in so zmožne tudi tvorbe spominskih fenotipov, po drugi strani pa lahko sodelujejo tudi pri prirojenem imunskem odzivu, saj izražajo nespremenljive TCR in NK receptorje za prepoznavo manj specifičnih molekularnih vzorcev PRR (npr. Vγ9/Vδ2 T-celice se odzovejo na pogoste mikrobne molekule, visoko omejene Vδ1+ T-celice epitelija na epitelijske celice pod stresom).[50]

Protitelo je sestavljeno iz dveh težkih verig (temno modra) in dveh lahkih verig (svetlo modra). Edinstvene variabilne regije (vijolična) omogočajo prepoznavanje ujemajočega se antigena.[59]

Limfociti B in protitelesa[uredi | uredi kodo]

B-celice prepoznajo patogen ob vezavi specifičnega tujega antigena na njihovo površinsko protitelo.[60] Ta kompleks antigen-protitelo nato prevzame in proteolitsko obdelajo do peptidov, ki jih nato predstavijo na površinskih molekulah PHK II. Ta kombinacija antigena in PHK privlači ujemajočo se T-celico pomagalko, ki izloča limfokine in B-celico aktivira.[61] Ko se le-ta nato začne deliti, njene potomke (plazmatke) izločajo milijone kopij protitelesa, ki prepoznava isti antigen. Protitelesa krožijo po krvi in limfi, vežejo se na patogene s tem antigenom in jih označijo za uničenje z aktivacijo komplementa ali s privzemom in uničenjem v fagocitu. Protitelesa lahko tudi direktno nevtralizirajo bakterijske toksine ali se vežejo na virusne in bakterijske receptorje, ki jih le-ti uporabljajo za okužbo celice.[62]

Alternativni pridobljeni imunski sistem[uredi | uredi kodo]

Evolucijski razvoj pridobljenega imunskega sistema se je zgodil v predniku vretenčarjev s čeljustjo. Mnoge klasične molekule pridobljenega imunskega sistema (npr. protitelesa in TCR) obstajajo samo v njih. Vseeno pa pri nekaterih primitivnih vretenčarjih brez čeljusti, kot so piškurji in glenavice, obstajajo molekule, ki izvirajo iz limfocitov. Te organizmi vsebujejo široko paleto molekul VLR (variabilni limfocitni receptor), ki izvirajo iz enega ali dveh genov in ki naj bi vezale patogenske antigene podobno kot protitelesa z določeno stopnjo specifičnosti.[63]

Imunski spomin[uredi | uredi kodo]

Ko se začnejo aktivirani limfociti B in T deliti, postanejo nekateri njihovi potomci dolgožive spominske celice. Tekom življenja neke živali si te celice zapomnijo vse specifične patogene, s katerimi so bile v stiku, in lahko sprožijo močan odziv, če pridejo z njimi v ponoven stik. Takšen odziv je "prilagojen", ker se zgodi tekom posameznikovega življenja kot prilagoditev na okužbo z nekim določenim patogenom in kot priprava imunskega sistema na prihodnje izzive. Imunski spomin delimo na pasivni kratkotrajni in aktivni dolgotrajni spomin.

Časovni potek imunskega odgovora. Začne se z začetno izpostavitvijo patogenu (ali cepljenjem) in vodi v tvorbo in vzdrževanje aktivnega imunskega spomina.

Pasivni spomin[uredi | uredi kodo]

Novorojenci še niso bili izpostavljeni mikrobom in so posebej občutljivi na okužbe, zato jih mati oskrbuje s pasivno zaščito. Med nosečnostjo se protitelesa družine IgG preko posteljice prenašajo iz matere na otroka, zato imajo novorojenci v krvi visoko koncentracijo protiteles proti istim specifičnim antigenom kot njihova mati.[64] Tudi materino mleko vsebuje protitelesa, ki se prenašajo v dojenčkovo črevesje, kjer ga varujejo pred bakterijskimi okužbami, dokler jih ni sposoben izdelovati sam.[65] Takšni zaščiti pravimo pasivna zaščita, saj spominske celice in protitelesa v fetusu ter dojenčku še ne nastajajo, ampak vanj samo pasivno prehajajo. V medicini se lahko posameznika pasivno zaščiti z injeciranjem seruma, pogatega s protitelesi.[66]

Kmalu po rojstvu prevzame imunski sistem nalogo, ki jo bo opravljal vse življenje: prepoznavanje patogenov, kot so zajedavski črvi, virusi in bakterije.

Aktivni spomin in cepljenja[uredi | uredi kodo]

Dolgotrajni aktivni spomin se tvori  po okužbi, ki aktivira limfocite B in T. Ustvarimo ga lahko tudi umetno s cepljenjem. Princip v ozadju cepljenja (imenovanim tudi imunizacija) je predstavitev antigena iz patogena za stimulacijo imunskega sistema in razvoja specifične imunosti proti tem določenem patogenu brez povzročitve bolezni, povezane s tem organizmom.[1] Takšna namerna povzročitev imunskega odgovora je uspešna, ker izrablja specifičnost imunskega sistema. Ker ostajajo pri človeku nalezljive bolezni eden od glavnih razlogov smrti, predstavlja cepljenje najbolj učinkovito manipulacijo imunskega sistema, ki jo je človeštvo razvilo.[32][67]

Večina virusnih celiv temeplji na oslabljenih (atenuiranih) virusih, bakterijska pa vsebujejo necelične komponente mikroorganizmov (npr. neškodljive komponente toksina).[1] Ker mnogi antigeni v neceličnih cepivih ne sprožijo močnega pridobljenega odgovora, je potrebno v bakterijska cepiva dodati adjuvanse, ki aktivirajo antigen predstavitvene celice prirojenega imunskega sistema in povečajo imunogenost.[68]

Okvare[uredi | uredi kodo]

Imunski sistem je izredno učinkovita struktura, ki vključuje specifičnost, sprožanje po stimulu (inducibilnost) in prilagajanje. Motnje v delovanju imunskega sistema se lahko odražajo v šibkejšem, močnejšem ali manj specifičnem delovanju. Imunsko pomanjkljivost pri človeku lahko povzročijo genetske okvare, pridobljena stanja, kot je HIV/AIDS, ali uporaba imunosupresivov, posledica česar je manjša odpornost proti nalezljivim boleznim. Nasprotno motnje v regulaciji imunskega odziva povzročajo vnetne bolezni. Poleg tega se lahko imunski sistem okvari tako, da prepoznava telesu lastne molekule kot tuje, zaradi česar napada lastna tkiva - posledica so avtoimunske bolezni, npr. revmatoidni artritis, lupus, idr. (odvisno od prizadetega tkiva). Stanja nezmožnosti gostiteljevega imunskega sistema, da brani, lahko razdelimo v tri kategorije: imunska pomanjkljivost, avtoimunske bolezni in probčutljivostne reakcije.

Imunska pomankljivost[uredi | uredi kodo]

Do imunskih pomanjkljivosti pride, ko je ena ali več komponent imunskega sistema neaktivna. Sposobnost imunskega sistema, da se odzove na patogene je lahko oslabljena pri starejših in mlajših, pri čemer začne pešati okoli 50 leta zaradi imunosenescence.[69][70] V razvitih državah so pogosti razlogi za oslabljen imunski sistem debelost, zloraba alkohola in drog. V državah v razvoju je glavni razlog nedohranjenost. Dieta brez zadostnih proteinov lahko vodi v oslabljeno celično imunost, zmanjšano aktivnost sistema komplementa, funkcijo fagocitov, koncentracije protiteles razreda IgA in proizvodnje citokinov. Izguba priželjca v zgodnjih letih življenja zaradi genskih mutacij ali kirurške odstranitve privede do hude imunske pomanjkljivosti in visoke dovzetnosti za okužbe.[71]

Imunske pomanjkljivosti so lahko dedne ali "pridobljene". Kronična granulomatozna bolezen, kjer je zmanjšana sposobnost fagocitov, da uničijo patogene, je primer dedne imunske pomanjkljivosti. AIDS in nekateri tipi raka povzročajo pridobljeno pomanjkljivost.[72][73]

Avtoimunske bolezni[uredi | uredi kodo]

Drugo stran motenj delovanja imunskega sistema predstavljajo avtoimunske okvare. Imunski sistem je preveč aktiven in ne loči med telesu lastnimi in tujimi molekulami, zato napada dele telesa. T-celice in protitelesa tudi pod normalnimi pogoji reagirajo na telesu lastne peptide.[74] Ena izmed funkcij specializiranih celic (ki se nahaja v priželjcu in kostnem mozgu) je predstavljanje lastnih antigenov iz vsega telesa mladim limfocitom in izločevanje tistih celic, ki prepoznavajo telesu lastne antigene, s čimer preprečujejo avtoimunost.

Preobčutljivostne reakcije[uredi | uredi kodo]

Preobčutljivostne reakcije so imunski odzivi, ki poškodujejo telesu lastno tkivo. Delimo jih na 4 tipe (tip I – IV) glede na vključene mehanizme in časovni potek reakcije. Preobčutljivost tipa I je takojšnja oz. anafilaktična reakcija, pogosto povezana z alergijami. Simptomi so lahko blago nelagodje, pa vse do smrtnega izida. Mediatorji tega tipa preobčutljivosti so protitelesa tipa IgE, ki sprožijo degranulacijo bazofilcev in mastocitov, ko se povežejo z antigeni.[75] Do preobčutljivosti tipa II pride, ko se protitelesa vežejo na antigene pacientovih lastnih celic in jih označijo za uničenje. To imenujemo tudi od protiteles odvisna (tudi citotoksična) preobčutljivost. Mediirajo jo protitelesa razred IgG in IgM. Imunski kompleksi (agregati antigenov, proteini sistema komplementa ter protitelesa IgM in IgG), naloženi v razna tkiva, sprožijo preobčutljivostne reakcije tipa III. Preobčutljivost tipa IV (celično posredovana oz. "zakasnjena" probčutljivost) se razvija od dva do tri dni. Reakcije tipa IV so del mnogih avtoimunskih in nalezljivih bolezni, vključujejo pa lahko tudi alergijski kontaktni dermatitis. Te reakcije mediirajo T-celice, monociti in makrofagi.

Idiopatsko vnetje[uredi | uredi kodo]

Vnetje je eden prvih odzivov imunskega sistema na okužbo, pojavi pa se lahko tudi brez vzroka.

Vnetje povzročijo eikozanoidi in citokini, ki jih izločajo poškodovane in okužene celice. Družino eikozanoidov sestavljajo med drugim prostaglandini, ki povzročajo vročino, dilatacijo krvnih žil (povezano z vnetjem) in levkotrieni, ki privlačijo določene bele krvničke (levkocite). Med pogoste citokine spadajo interlevkini, ki so odgovorni za komunikacijo med bolimi krvničkami, kemokini, ki spodbujajo kemotaksi in interferoni z protivirusnim delovanjem, kot je zaustavitev sinteze proteinov v gostiteljskih celicah. Pride tudi do sproščanja rastnih in citotoksičnih dejavnikov. Citokini in druge snovi spodbujajo delovanje imunskih celic na mestu okužbe in tudi celjenje poškodovanega tkiva po odstranitvi patogenov.

Drugi mehanizmi in evolucija[uredi | uredi kodo]

Zelo verjetno je, da so vretenčarji prvi razvili večkomponenten, prilagodljiv imunski sistem, saj nevretenčarji ne tvorijo limfocitov ali humoralnega odziva na osnovi protiteles. Veliko vrst organizmov pa vseeno uporablja mehanizme, ki delujejo kot predhodniki teh vidikov vretenčarske imunosti. Imunski sistem se pojavi celo v strukturno najpreprostejših oblikah življenja. Bakterije uporabljajo encime in ti. restrikcijsko modifikacijske sisteme za zaščito pred virusnimi patogeni - bakteriofagi.[76] Prokarionti posedujejo tudi pridobljeno imunost. Preko sistema, ki uporablja sekvence CRISPR za zadržanje delov fagovega genoma, s katerim so prišli v preteklosti že v stik, lahko kasneje z obliko RNA interference zavirajo virusno podvojevanje.[77][78] Prokarionti imajo tudi druge mehanizme.[79][80] Napadalni elementi imunskega sistema so prisotni tudi pri enoceličnih evkariontih, a je študij o le-teh malo.[81]

Vzorčno prepoznavni receptorji so proteini, ki jih uporabljajo skoraj vsi organizmi za prepoznavanje molekul, povezanih s patogeni. Protimikrobni peptidi defenzini so preko evolucije ohranjene komponente prirojenega imunskega sistema v vseh rastlinah in živalih. Predstavljajo glavno obliko nevretenčarske sistemske imunosti. Večina nevretenčarjev uporablja tudi sistem komplementa in fagocitne celice. Interferenca RNA in ribonukleaze so verjetno obstajale v neki obliki pri predniku vseh evkariontov in se ohranile pri mnogih. Igrale naj bi vlogo pri imunskem odgovoru na virusno okužbo.[82][83] Imunski sistem sesalcev je nadgradnja teh sistemov, ki omogoča pridobljeno imunost oz. večjo učinkovitost proti že znanim patogenom, a sistemi prirojene imunosti tudi pri njih ohranjajo pomembno vlogo. Skupaj sestavljajo kompleksen in še ne popolnoma razumljen splet molekul in celic, udeleženih pri imunskem odzivu.

Za razliko od živali rastline nimajo fagocitnih celic. Mnoge rastline se odzovejo z lokalnim in sistemskim kemičnim signaliziranjem, ki potuje po rastlini.[84] Posamezne rastlinske celice se odzovejo na molekule, povezane s patogeni - PAMP (pathogen associated molecular patterns).[85] Ko je del rastline okužen, začne rastlina ustvarjati lokalizirano preobčutljivostno reakcijo, pri kateri okoliške celice hitro doživijo apoptozo za preprečitev širjenja bolezni v druge dele rastline.[86] Sistemska pridobljena odpornost je vrsta obrambnega odziva v rastlini, ki nudi odpornost proti določenem agensu za celo rastlino. RNA interferenca je zelo pomembna v sistemskem odzivu, saj lahko blokira virusno replikacijo.[87]

Imunologija tumorjev[uredi | uredi kodo]

Makrofagi so prepoznali rakavo celico (velika masa s špicami). Po zdruitvi z rakavimi celicami makrofagi (manjše bele celice) sprostijo toksine, ki celico ubijejo. Imunoterapija je zelo aktivno področje medicinskih raziskav.[88]

Druga pomembna vloga imunskega sistema je prepoznavanje in odpravljanje tumorjev. Imenuje se tudi imunski nadzor. Tumorsko spremenjene celice izražajo druge antigene na površini kot zdrave celice. Imunskem sistemu delujejo takšni antigeni tuji in njihova prisotnost sproži odziv za odstranitev celic. Izražani antigeni izvirajo iz različnih virov;[89] nekateri so del onkogenih virusov, kot je HPV, ki povzroča raka materničnega vratu[90], drugi pa so organizmu lastni proteini, ki se na normalnih celicah pojavljajo v malih koncentracijah, na tumorskih celicah pa v velikih. Primer tega je encim tirozinaza, ki pri višjih koncentracijah pretvarja določene kožne celice (npr. melanocite) v tumorje - melanome.[91][92] Tretji možni vir tumorskih antigenov so proteini, ki navadno prisotni pri regulaciji celične rasti in preživetja, ki pogosto mutirajo v molekule, ki inducirajo raka - onkogene.[93][94]

Glavni odziv imunskega sistema proti tumorjem je uničevanje nenormalnih celic s T-celicami ubijalkami, včasih s pomočjo T-celic pomagalk.[95] Tumorski antigeni so predstavljeni na molekulah PHK I podobno kot virusni antigeni. To omogoča T-celično prepoznavo tumorskih celic kot nenormalnih.[96] Tudi naravne celice ubijalke ubijajo na podoben način. Sploh, če je molekul PHK I na površju celic manj kot navadno.[97] Včasih nastanejo proti tumorjem tudi protitelesa, kar omogoča uničenje preko sistema komplementa.

Nekateri tumorji se izognejo imunskem sistemu in postanejo rakava obolenja.[98][99] Tumorske celice imajo pogosto manj molekul PHK I na površini, s čimer se izognejo nadzoru celic ubijalk. Nekateri tumorji tudi izločajo produkte, ki inhibirajo imunski odziv, npr. citokin TGF-β, ki zavira aktivnost makrofagov in limfocitov.[100] Razvije se lahko tudi imunska toleranca, ko imunski sistem preneha napadati tumorske celice.

Makrofagi lahko paradoksalno promovirajo tumorsko rast[101], ko tumorske celice izločajo citokine za privlak makrofagov, ki potem tvorijo citokine in rastne dejavnike kot je TNF-alfa, ki spodbuja razvoj tumorjev in promovira plastičnost teh celic kot pri matičnih celicah. Kombinacija hipoksije v tumorju in citokin iz makrofagov lahko dodatno pripomore k širjenju rakavih celic, saj povzroči zmanjšano proizvodnjo proteina, ki bi blokiral metastazo teh celic.

Fiziološka regulacija[uredi | uredi kodo]

Imunski sistem je vključen v mnoge vidike fiziološke regulacije v telesu. Imunski sistem je tesno prepleten z drugimi sistemi, kot sta endokrini [102][103] in živčni [104][105][106] sistem. Imunski sistem igra tudi poglavitno vlogo pri razvoju embria ter popravljanju in regeneraciji tkiva.

Hormoni[uredi | uredi kodo]

Hormoni lahko deluje kot imunomodulatorji, saj spreminjajo občutljivost imunskega sistema. Ženski spolni hormoni so primer imunostimulatorjev tako pridobljenih[107] kot prirojenih imunskih odgovorov.[108] Nekatere bolezni, kot je lupus, pogosteje prizadenejo ženske s pričetkom sprememb v puberteti.[109] Po drugi strani pa so moški spolni hormoni, kot je testosteron, imunosupresivni. Tudi drugi hormoni delujejo na imunski sistem, predvsem prolaktin, rastni hormon in vitamin D.[110][111]

Vitamin D[uredi | uredi kodo]

Ko celica T sreča tuji patogen, iztegne receptor za vitamin D. Ta je v bistvu signalna naprava, ki omogoča vezavo celic T z aktivno obliko vitamina D, steroidni hormon kalcitriol. Celice T imajo simbiotsko razmerje z vitaminom D, ne samo zaradi tega receptorja, ampak tudi ker izražajo gen CYP27B1, ki je odgovoren za presnavljanje predhodne oblike vitamina D - kalcidiola v aktivno obliko kalcitriol. Šele po tej vezavi lahko celice T opravljajo svoje namenske funkcije. Druge imunske celice, ki izražajo gen CYP27B1 so dendritične celice, keratinociti in makrofagi.[112][113]

Domnevajo, da je nižanje koncentracije hormonov s starostjo delno odgovorno za oslabljeni imunski odziv v starajočem se telesu.[114] Nasprotno je pri nekaterih hormonih, katerih koncentracijo uravnava prav imunski sistem (predvsem pri ščitničnih hormonih).[115] Slabljenje imunske funkcije, povezano s starostjo, je povezano z zmanjšanjem koncentracije vitamina D pri starostnikih. Dogajata se dve stvari, ki negativno vplivata na količino vitamina: starostniki se manj gibajo na Soncu (tu je pomembno sevanje UVB), zaradi česar proizvedejo tudi manj holekalciferola, starostniška koža pa tudi sama po sebi izgublja sposobnost proizvodnje vitamina D.[116]

Spanje in počitek[uredi | uredi kodo]

Spanje in počitek vplivata na imunski sistem.[117] Pomanjkanje spanja je lahko pogubno za imunske funkcije.[118] Kompleksna povratna zanka, ki vključuje citokine, kot sta interlevkin-1 in dejavnik tumorske nekroze α, udeležene pri imunskem odgovoru na okužbo, vpliva tudi na regulacijo spanja REM in NREM.[119] Imunski odgovor na okužbo lahko tako vpliva na spalni cikel, predvsem se poveča razmerjem med spanjem počasnih valov in spanjem REM.[120]

Pri ljudeh s pomanjkanjem spanja ima aktivna imunizacija manjši učinek, zmanjšana je proizvodnja protiteles v primerjavi s spočitim posameznikom. Poleg tega lahko neprespanost in delo v izmenah zaradi motenj v izpostavljenosti naravni svetlobi in temi vpliva na proteine, kot je npr. NFIL3, ki je povezan z diferenciacijo celic T in cirkadianim ritmom. Takšne motnje lahko vodijo v kronična obolenja, kot so bolezni srca, kronično bolečino in astmo.[121]

Spanje in z njim povezani cirkadiani ritem močno uravnavajo imunološke funkcije teko prirojenega kot pridobljenega imunskega sistema. V zgodnji fazi spanja počasnih valov pride do padca krvnih koncentracij kortizola, adrenalina in noradrenalina, ki povzroči povišanje koncentracij hormonov leptina, rastnega hormona iz hipofize in prolaktina. Te signali vzpodbujajo pro-vnetno okolje preko proizvodnje citokinov IL-1, IL-12, TNF-α in INFγ. Te citokini spodbujajo aktivacijo, proliferacijo in diferenciacijo imunskih celic. V tem času dosežejo nediferenciirane in manj diferenciirane imunske celice (naivne in centralne spominske celice T) svoj vrhunec - v času počasi razvijajočega se pridobljenega imunskega odziva. Poleg teh učinkov hormoni leptin, rastni hormon in prolaktin podpirajo interakcijo med APC-ji in celicami T, premik ravnocesja med pomagalkami Th1/Th2 na stran Th1, proliferacijo pomagalk Th, migracijo naivnih celic T v limfne vozle, verjetno pa podpirajo tudi tvorbo dolgotrajnega imunskega spomina preko sprožitve odziva celic Th1.[122]

Po drugi strani dosežejo v času budnosti vrhunec diferenciirane efektorske celice, kot so citotoksične naravne celice ubijalke in citotoksični limfociti T (CTL). Zaradi tega lahko učinkovito odgovorijo na vdor patogena. Pride tudi do povečane koncentracije protivnetnih molekul, kot so kortizol in kateholamini. Obstajata dve teoriji, zakaj pride do pro-vnetnega stanja med spanjem. Kot prvo bi vnetje med budnostjo vodilo v resno oslabelost fizičnih in miselnih sposobnosti. Poleg tega pa je med spanjem prisotnega več melatonina, ki lajša oksidativen stres (deluje proti tvorbi prostih radikalov) zaradi prisotnosti vnetja.[122][123]

Prehrana[uredi | uredi kodo]

Prevelik vnos hranil lahko vodi do sladkorne bolezni in debelosti, ki vplivata na imunske funkcije. Zmerna podhranjenost, pomanjkanje določenih mineralov in hranil lahko oslabijo imunski odziv.[124]

Živila, bogata v nekaterimi maščobnimi kislinami, lahko spodbujajo zdrav imunski sistem.[125] Podhranjenost fetusa lahko vodi v doživljenjsko oslabelost imunskega sistema.[126]

Popravila in regeneracije[uredi | uredi kodo]

Imunski sistem, predvsem prirojeni del, igra ključno vlogo v popravljanju tkiva po poškodbi.[127][128][129][130][131] Ključni akterji so makrofagi in nevtrofilci, druge celične komponente, vključno z γδ celicami T, prirojene limfoidne celice (ILC) in regulatorne celice T (Treg), pa so prav tako pomembne. Plastičnost imunskih celic in ravnovesje med pro-vnetniMI in protivnetnimi signali so ključni vidiki učinkovitega popravila tkiva.[131] Imunske komponente in poti so vključene v regeneracijo tkiv tudi pri npr. dvoživkah. Glede na eno hipotezo so organizmi, ki se lahko regenerirajo, morda manj imunsko kompetentni kot organizmi, ki se ne morejo.[132][133]

Manipulacija v medicini[uredi | uredi kodo]

Imunski sistem lahko manipuliramo v smeri zatiranja neželenih odzivov (zaradi npr. avtoimunosti, alergij in zavrnjenih vsadkov) ali v smeri spodbujanja varovalnih odzivov proti patogenom, ki se izogibajo imunskem odzivu, ali raku.

Imunosupresija[uredi | uredi kodo]

Imunosupresivi so razred zdravil, s katerimi uravnavamo potek avtoimunskih bolezni ali vnetij, ko pride do prevelikih poškodb tkiva, lahko pa tudi preprečimo zavrnitev vsadka po presaditvi organa.[134]

Protivnetna zdravila uporabljamo za nadzorovanje učinkov vnetja. Glukokortikoidi so najmočnejša izmed teh zdravil, a imajo mnogo neželenih stranskih učinkov, kot so centralna debelost, hiperglikemija in osteoporoza, zato jih je potrebno ustrezno regulirati.[135] Nižje odmerke protivnetnih zdravil se pogosto uporablja v kombinaciji s citotoksičnimi ali imunosupresivnimi zdravili, kot sta metotreksat in azatioprin. Citotoksična zdravila zavirajo imunski odziv z ubijanjem celic (npr. aktiviranih celic T) med delitvijo. To ubijanje pa ne loči med celicami, zato odmrejo vse celice, ki se stalno delijo, kar privede do toksičnih stranskih učinkov. [134] Imunosupresivna zdravila, kot so ciklosporini, preprečujejo celicam T, da bi se pravilno odzvale na signale s tem ko inhibirajo poti prenosa signalov.[136]

Imunostimulacija[uredi | uredi kodo]

Imunoterapija raka pokriva vse načine za stimulacijo imunskega sistema v smeri napada na rakave celice.

Teoretični pristopi k imunskemu sistemu[uredi | uredi kodo]

Imunologija je zaradi vsakodnevne prakse zelo eksperimentalna veda, a se je vseeno že od nekdaj lotevamo tudi teoretično. Predlagane so bile že mnoge teorije. Na koncu 19. in v začetku 20. stoletja je potekal boj med "celično" in "humoralno" teorijo imunosti. Po prvi Ilje Iljiča Mečnikova so za odziv odgovorne celice, predvsem fagociti, po drugi Roberta Kocha in Emila von Behringa pa so aktivna komponenta topne molekulske komponente, prisotne v telesnem "humorusu" - tekočinah..[137][138][139]

Sredi 50. let prejšnjega stoletja je Frank Burnet po navdihu Nielsa Jerneja[140] oblikoval teorijo klonske selekcije (CST "Clone Selection Therapy).[141] Glede na CST se imunski odziv tvori zaradi razlikovanja med telesu lastnimi in tujimi snovmi: lastne "self" komponente (sestavine telesa) ne sprožijo uničevalnega imunskega odziva, medtem ko tuje "nonself" komponente (patogeni, vsadki drugega organizma iste species) sprožijo uničevalen imunski odziv.[142] Teorijo so kasneje prilagodili novoodkritem konceptu tkivne skladnosti oz. kompleksne "dvosignalne" aktivacije celic T.[143] Delitev "self/nonself" je deležna mnogih kritik[144][145] , a ostaja zelo vplivna.[146][147]

Danes so bolj priznani novi teoretski okvirji, med njimi "avtopoetsko" stališče[148], stališče "miselne imunosti"[149], "model nevarnosti" ("Danger Model/Theory") in teorija "diskontinuitete".[150][151][152] Model nevarnosti, ki ga je predlagala Polly Matzinger s kolegi, je bil zelo vpliven, saj je odprl veliko razprav in izzval veliko komentarjev.[153][154][155][156]

Napovedovanje imunogenosti[uredi | uredi kodo]

Večja zdravila (molekule nad maso 500 Da) lahko izzovejo imunski odziv nevtralizacije, predvsem če jih moramo vnašati večkrat in v večjih odmerkih. To zmanjšuje učinkovitost zdravil, ki temeljijo nna večjih peptidih in beljakovinah (ki so po navadi večje od 6.000 Da). V nekaterih primerih zdravilna učinkovina sama po sebi ni imunogena, a se daje skupaj z imunogeno komponento, kar včasih velja pri Paklitakselu. Razvili so računske metode, s katerimi lahko predvidimo imunogenost pepetidov in beljakovin, zato so zelo uporabne pri snovanju terapevtskih protiteles, vrednotenju verjetne virulence mutacij delcev virusnega ovoja in validaciji predlaganih terapij, ki temeljijo na peptidih. Zgodnje tehnike so se opirale zgolj na predpostavki, da so hidrofilne aminokisline prekomerno zastopane v regijah epitopa v primerjavi s hidrofobnimi;[157] nedavnejši razvoj temelji na tehnikah strojnega učenja s podatkovnimi bazami znanih epitopov, običajno z uporabo dobro raziskanih virusnih beljakovin za usposabljanje samega stroja.[158] Ustanovili so tudi javno bazo podatkov za katalogiziranje epitopov, za katere vedo, da jih celice B lahko prepoznavajo.[159] Nastajajoče področje študij imunogenosti, ki temeljijo na bioinformatiki se imenuje tudi imunoinformatika.[160] Imunoproteomiks je raziskovanje velikih skupin proteinov (proteomika), ki so vključeni v imunski odziv.

Patogenska manipulacija[uredi | uredi kodo]

Uspešnost patogena temelji na njegovi sposobnosti izogibanju gostiteljevemu imunskemu sistemu. Patogeni so zato razvili različne metode, s katerimi uspešno okužijo gostitelja, a se izogibajo odkritju in uničenju s strani njegovega imunskega sistema.[161] Bakterije pogosto premagujejo fizične bariere z izločanjem encimov, ki presnavljajo te ovire (sekrecijski sistem tipa II).[162] Druga možnost je, da uporabljajo sekrecijski sistem tipa III, preko katerega vstavijo v gostiteljevo celico votlo cevko, preko nje pa spuščajo v celico beljakovine, ki onesposobijo gostiteljevo obrambo.[163]

Pogosta tehnika izogibanja prirojenem odzivu je skrivanje znotraj gostiteljevih celic (znotrajcelična patogeneza). Pri tem preživi patogen večji del življenjskega cikla v celici, kjer je obvarovan pred stikom z imunskimi celicami, protitelesi in komplementom. Primeri takšnih organizmov so virusi, bakterije Salmonella (poezani z zastrupitvami s hrano) in evkariontski zajedalci, ki povzročajo malarijo (Plasmodium falciparum) in kala-azar (Leishmania spp.). Druge bakterije, kot so Mycobacterium tuberculosis, živijo v zaščitni kapsuli, ki preprečuje lizo sistema komplementa.[164] Številni patogeni izločajo spojine, ki zmanjšujejo ali napačno usmerijo gostiteljev imunski odziv. Nekatere bakterije (uspešne trajne okužbe - kronična Pseudomonas Aeruginosa in Burkholderia cenocepacia, značilne za cistično fibrozo) tvorijo biofilm, da bi se zaščitile pred celicami in beljakovinami imunskega sistema.[165] Druge bakterije ustvarjajo površinske proteine, ki se vežejo na protitelesa, zaradi česar postanejo neučinkoivta; primeri so Streptococcus (protein G), Staphylococcus aureus (protein A) in Peptostreptococcus magnus (protein L).[166]

Mehanizmi, s katerimi se izogibajo pridobljenem imunskem sistemu so bolj zapleteni. Najpreprostejši je hitro menjanje neesencialnih epitopov (aminokislin in/ali sladkorjev) na površini patogena, pri čemer ostanejo esencialni zakriti. Dobimo lahko množico organizmov istega species (z različnimi izraženimi epitopi), ki jih imenujemo tudi antigenske variacije. Primer tega je virus HIV, ki hitro mutira, da se proteini, ki jih potrebuje za vdor v gostiteljsko celico, stalno menjajo. To spreminjanje pojasni, zakaj cepiva proti HIV ne delujejo.[167] Parazit Trypanosoma brucei uporablja podobno strategijo, saj nenehno preklaplja med različnimi vrstami površinskih beljakovin, kar mu omogoča, da ostane vedno korak pred odzivom protiteles.[168] Maskiranje antigenov z gostiteljskimi molekulami je še ena pogosta strategija za izogibanje odkritju. Pri HIV je virusna ovojnica del gostiteljeve zunanje membrane, zaradi česar ga imunski sistem ne prepozna kot tujek.[169]

Sklici in opombe[uredi | uredi kodo]

  1. ^ 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 1,6 1,7 1,8 Alberts, Bruce; Johnson, Alexander; Lewis, Julian; Raff, Martin; Roberts, Keith; Walters, Peter (2002). Molecular Biology of the Cell (4th izd.). New York: Garland Science. ISBN 0-8153-3218-1.  Napaka pri navajanju: Neveljavna oznaka <ref>; sklici poimenovani Alberts so definirani večkrat z različno vsebino (glej stran pomoči).
  2. ^ Retief, F.P.; Cilliers, L. (1998). "The epidemic of Athens, 430–426 BC". South African Medical Journal 88 (1): 50–53. PMID 9539938. 
  3. ^ Ostoya, P. (1954). "Maupertuis et la biologie". Revue d'histoire des sciences et de leurs applications 7 (1): 60–78. doi:10.3406/rhs.1954.3379. 
  4. ^ Plotkin, S.A. (2005). "Vaccines: past, present and future". Nature Medicine 11 (4 Suppl): S5–11. PMID 15812490. doi:10.1038/nm1209. 
  5. ^ "The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1905". Nobelprize.org. Nobelov sklad. Pridobljeno dne 26.4.2013. 
  6. ^ "Major Walter Reed, Medical Corps, U.S. Army". Walter Reed Army Medical Center. Arhivirano iz prvotnega spletišča dne 23.10.2007. Pridobljeno dne 26.4.2013. 
  7. ^ Mečnikov, Ilja Iljič (1905). Immunity in Infective Diseases. prevajalec Binnie, F.G. Cambridge University Press. OCLC 21529. 
  8. ^ "The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1908". Nobelprize.org. Nobelov sklad. Pridobljeno dne 26.4.2013. 
  9. ^ "Nobel Prizes and the Immune System". Nobelprize.org. Nobelov sklad. Pridobljeno dne 4.6.2013. 
  10. ^ 10,0 10,1 Litman, G.W.; Cannon, J.P.; Dishaw, L.J. (2005). "Reconstructing immune phylogeny: new perspectives". Nature Reviews. Immunology 5 (11): 866–79. PMID 16261174. doi:10.1038/nri1712. 
  11. ^ Smith A.D. (Ed) Oxford dictionary of biochemistry and molecular biology. (1997) Oxford University Press. ISBN 0-19-854768-4
  12. ^ Medzhitov R (Oct 2007). "Recognition of microorganisms and activation of the immune response". Nature 449 (7164): 819–26. Bibcode:2007Natur.449..819M. PMID 17943118. doi:10.1038/nature06246. 
  13. ^ Matzinger P (Apr 2002). "The danger model: a renewed sense of self" (PDF). Science 296 (5566): 301–5. Bibcode:2002Sci...296..301M. PMID 11951032. doi:10.1126/science.1071059. 
  14. ^ Boyton RJ, Openshaw PJ (2002). "Pulmonary defences to acute respiratory infection". British Medical Bulletin 61 (1): 1–12. PMID 11997295. doi:10.1093/bmb/61.1.1. 
  15. ^ Agerberth B, Gudmundsson GH (2006). "Host antimicrobial defence peptides in human disease". Current Topics in Microbiology and Immunology. Current Topics in Microbiology and Immunology 306: 67–90. ISBN 978-3-540-29915-8. PMID 16909918. doi:10.1007/3-540-29916-5_3. 
  16. ^ Moreau JM, Girgis DO, Hume EB, Dajcs JJ, Austin MS, O'Callaghan RJ (Sep 2001). "Phospholipase A(2) in rabbit tears: a host defense against Staphylococcus aureus". Investigative Ophthalmology & Visual Science 42 (10): 2347–54. PMID 11527949. 
  17. ^ Hankiewicz J, Swierczek E (Dec 1974). "Lysozyme in human body fluids". Clinica Chimica Acta; International Journal of Clinical Chemistry 57 (3): 205–9. PMID 4434640. doi:10.1016/0009-8981(74)90398-2. 
  18. ^ Fair WR, Couch J, Wehner N (Feb 1976). "Prostatic antibacterial factor. Identity and significance". Urology 7 (2): 169–77. PMID 54972. doi:10.1016/0090-4295(76)90305-8. 
  19. ^ Yenugu S, Hamil KG, Birse CE, Ruben SM, French FS, Hall SH (Jun 2003). "Antibacterial properties of the sperm-binding proteins and peptides of human epididymis 2 (HE2) family; salt sensitivity, structural dependence and their interaction with outer and cytoplasmic membranes of Escherichia coli". The Biochemical Journal 372 (Pt 2): 473–83. PMC 1223422. PMID 12628001. doi:10.1042/BJ20030225. 
  20. ^ Gorbach SL (Feb 1990). "Lactic acid bacteria and human health". Annals of Medicine 22 (1): 37–41. PMID 2109988. doi:10.3109/07853899009147239. 
  21. ^ Hill LV, Embil JA (Feb 1986). "Vaginitis: current microbiologic and clinical concepts". CMAJ 134 (4): 321–31. PMC 1490817. PMID 3510698. 
  22. ^ Reid G, Bruce AW (Aug 2003). "Urogenital infections in women: can probiotics help?". Postgraduate Medical Journal 79 (934): 428–32. PMC 1742800. PMID 12954951. doi:10.1136/pmj.79.934.428. 
  23. ^ Salminen SJ, Gueimonde M, Isolauri E (May 2005). "Probiotics that modify disease risk". The Journal of Nutrition 135 (5): 1294–8. PMID 15867327. 
  24. ^ Reid G, Jass J, Sebulsky MT, McCormick JK (Oct 2003). "Potential uses of probiotics in clinical practice". Clinical Microbiology Reviews 16 (4): 658–72. PMC 207122. PMID 14557292. doi:10.1128/CMR.16.4.658-672.2003. 
  25. ^ Kawai T, Akira S (Feb 2006). "Innate immune recognition of viral infection". Nature Immunology 7 (2): 131–7. PMID 16424890. doi:10.1038/ni1303. 
  26. ^ Miller SB (Aug 2006). "Prostaglandins in health and disease: an overview". Seminars in Arthritis and Rheumatism 36 (1): 37–49. PMID 16887467. doi:10.1016/j.semarthrit.2006.03.005. 
  27. ^ Ogawa Y, Calhoun WJ (Oct 2006). "The role of leukotrienes in airway inflammation". The Journal of Allergy and Clinical Immunology 118 (4): 789–98; quiz 799–800. PMID 17030228. doi:10.1016/j.jaci.2006.08.009. 
  28. ^ Le Y, Zhou Y, Iribarren P, Wang J (Apr 2004). "Chemokines and chemokine receptors: their manifold roles in homeostasis and disease" (PDF). Cellular & Molecular Immunology 1 (2): 95–104. PMID 16212895. 
  29. ^ Martin P, Leibovich SJ (Nov 2005). "Inflammatory cells during wound repair: the good, the bad and the ugly". Trends in Cell Biology 15 (11): 599–607. PMID 16202600. doi:10.1016/j.tcb.2005.09.002. 
  30. ^ 30,0 30,1 Rus H, Cudrici C, Niculescu F (2005). "The role of the complement system in innate immunity". Immunologic Research 33 (2): 103–12. PMID 16234578. doi:10.1385/IR:33:2:103. 
  31. ^ Degn SE, Thiel S (August 2013). "Humoral pattern recognition and the complement system". Scandinavian Journal of Immunology 78 (2): 181–93. PMID 23672641. doi:10.1111/sji.12070. 
  32. ^ 32,0 32,1 32,2 32,3 32,4 32,5 Janeway CA, Jr. (2005). Immunobiology (6th izd.). Garland Science. ISBN 0-443-07310-4. 
  33. ^ Liszewski MK, Farries TC, Lublin DM, Rooney IA, Atkinson JP (1996). "Control of the complement system". Advances in Immunology. Advances in Immunology 61: 201–83. ISBN 978-0-12-022461-6. PMID 8834497. doi:10.1016/S0065-2776(08)60868-8. 
  34. ^ Sim RB, Tsiftsoglou SA (Feb 2004). "Proteases of the complement system" (PDF). Biochemical Society Transactions 32 (Pt 1): 21–7. PMID 14748705. doi:10.1042/BST0320021. 
  35. ^ Withers DR (June 2016). "Innate lymphoid cell regulation of adaptive immunity". Immunology 149: 123–30. PMC 5011676. PMID 27341319. doi:10.1111/imm.12639. 
  36. ^ Ryter A (1985). "Relationship between ultrastructure and specific functions of macrophages". Comparative Immunology, Microbiology and Infectious Diseases 8 (2): 119–33. PMID 3910340. doi:10.1016/0147-9571(85)90039-6. 
  37. ^ Langermans JA, Hazenbos WL, van Furth R (Sep 1994). "Antimicrobial functions of mononuclear phagocytes". Journal of Immunological Methods 174 (1–2): 185–94. PMID 8083520. doi:10.1016/0022-1759(94)90021-3. 
  38. ^ May RC, Machesky LM (Mar 2001). "Phagocytosis and the actin cytoskeleton". Journal of Cell Science 114 (Pt 6): 1061–77. PMID 11228151. 
  39. ^ Salzet M, Tasiemski A, Cooper E (2006). "Innate immunity in lophotrochozoans: the annelids". Current Pharmaceutical Design 12 (24): 3043–50. PMID 16918433. doi:10.2174/138161206777947551. 
  40. ^ Zen K, Parkos CA (Oct 2003). "Leukocyte-epithelial interactions". Current Opinion in Cell Biology 15 (5): 557–64. PMID 14519390. doi:10.1016/S0955-0674(03)00103-0. 
  41. ^ 41,0 41,1 Stvrtinová V, Jakubovský J, Hulín I (1995). Inflammation and Fever from Pathophysiology: Principles of Disease. Computing Centre, Slovak Academy of Sciences: Academic Electronic Press. ISBN 80-967366-1-2. Arhivirano iz prvotnega spletišča dne 11 July 2001. Pridobljeno dne 1 January 2007. 
  42. ^ Rua R, McGavern DB (September 2015). "Elucidation of monocyte/macrophage dynamics and function by intravital imaging". Journal of Leukocyte Biology 98 (3): 319–32. PMC 4763596. PMID 26162402. doi:10.1189/jlb.4RI0115-006RR. 
  43. ^ 43,0 43,1 Guermonprez P, Valladeau J, Zitvogel L, Théry C, Amigorena S (2002). "Antigen presentation and T cell stimulation by dendritic cells". Annual Review of Immunology 20 (1): 621–67. PMID 11861614. doi:10.1146/annurev.immunol.20.100301.064828. 
  44. ^ Krishnaswamy G, Ajitawi O, Chi DS (2006). "The human mast cell: an overview". Methods in Molecular Biology 315: 13–34. PMID 16110146. doi:10.1385/1-59259-967-2:013. 
  45. ^ Kariyawasam HH, Robinson DS (Apr 2006). "The eosinophil: the cell and its weapons, the cytokines, its locations". Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine 27 (2): 117–27. PMID 16612762. doi:10.1055/s-2006-939514. 
  46. ^ Middleton D, Curran M, Maxwell L (Aug 2002). "Natural killer cells and their receptors". Transplant Immunology 10 (2–3): 147–64. PMID 12216946. doi:10.1016/S0966-3274(02)00062-X. 
  47. ^ Gabrielli S, Ortolani C, Del Zotto G, Luchetti F, Canonico B, Buccella F, Artico M, Papa S, Zamai L (2016). "The Memories of NK Cells: Innate-Adaptive Immune Intrinsic Crosstalk". Journal of Immunology Research 2016: 1376595. PMC 5204097. PMID 28078307. doi:10.1155/2016/1376595. 
  48. ^ Rajalingam R (2012). "Overview of the killer cell immunoglobulin-like receptor system". Methods in Molecular Biology. Methods in Molecular Biology™ 882: 391–414. ISBN 978-1-61779-841-2. PMID 22665247. doi:10.1007/978-1-61779-842-9_23. 
  49. ^ Pancer Z, Cooper MD (2006). "The evolution of adaptive immunity". Annual Review of Immunology 24 (1): 497–518. PMID 16551257. doi:10.1146/annurev.immunol.24.021605.090542. 
  50. ^ 50,0 50,1 Holtmeier W, Kabelitz D (2005). "gammadelta T cells link innate and adaptive immune responses". Chemical Immunology and Allergy. Chemical Immunology and Allergy 86: 151–83. ISBN 3-8055-7862-8. PMID 15976493. doi:10.1159/000086659. 
  51. ^ Venturi, S, Venturi. M (2009). "Iodine, thymus, and immunity". Nutrition 25 (9): 977–979. doi:10.1016/j.nut.2009.06.002. 
  52. ^ Harty JT, Tvinnereim AR, White DW (2000). "CD8+ T cell effector mechanisms in resistance to infection". Annual Review of Immunology 18 (1): 275–308. PMID 10837060. doi:10.1146/annurev.immunol.18.1.275. 
  53. ^ 53,0 53,1 Radoja S, Frey AB, Vukmanovic S (2006). "T-cell receptor signaling events triggering granule exocytosis". Critical Reviews in Immunology 26 (3): 265–90. PMID 16928189. doi:10.1615/CritRevImmunol.v26.i3.40. 
  54. ^ Abbas AK, Murphy KM, Sher A (Oct 1996). "Functional diversity of helper T lymphocytes". Nature 383 (6603): 787–93. Bibcode:1996Natur.383..787A. PMID 8893001. doi:10.1038/383787a0. 
  55. ^ McHeyzer-Williams LJ, Malherbe LP, McHeyzer-Williams MG (2006). "Helper T cell-regulated B cell immunity". Current Topics in Microbiology and Immunology. Current Topics in Microbiology and Immunology 311: 59–83. ISBN 978-3-540-32635-9. PMID 17048705. doi:10.1007/3-540-32636-7_3. 
  56. ^ Kovacs B, Maus MV, Riley JL, Derimanov GS, Koretzky GA, June CH, Finkel TH (Nov 2002). "Human CD8+ T cells do not require the polarization of lipid rafts for activation and proliferation". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 99 (23): 15006–11. Bibcode:2002PNAS...9915006K. PMC 137535. PMID 12419850. doi:10.1073/pnas.232058599. 
  57. ^ Grewal IS, Flavell RA (1998). "CD40 and CD154 in cell-mediated immunity". Annual Review of Immunology 16 (1): 111–35. PMID 9597126. doi:10.1146/annurev.immunol.16.1.111. 
  58. ^ Girardi M (Jan 2006). "Immunosurveillance and immunoregulation by gammadelta T cells". The Journal of Investigative Dermatology 126 (1): 25–31. PMID 16417214. doi:10.1038/sj.jid.5700003. 
  59. ^ "Understanding the Immune System: How it Works" (PDF). National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID). Arhivirano iz prvotnega spletišča (PDF) dne 3 January 2007. Pridobljeno dne 1 January 2007. 
  60. ^ Sproul TW, Cheng PC, Dykstra ML, Pierce SK (2000). "A role for MHC class II antigen processing in B cell development". International Reviews of Immunology 19 (2–3): 139–55. PMID 10763706. doi:10.3109/08830180009088502. 
  61. ^ Kehry MR, Hodgkin PD (1994). "B-cell activation by helper T-cell membranes". Critical Reviews in Immunology 14 (3–4): 221–38. PMID 7538767. doi:10.1615/CritRevImmunol.v14.i3-4.20. 
  62. ^ Murphy K, Weaver C (2016). "10: The Humoral Immune Response". Immunobiology (9 izd.). Garland Science. ISBN 978-0-8153-4505-3. 
  63. ^ Alder MN, Rogozin IB, Iyer LM, Glazko GV, Cooper MD, Pancer Z (Dec 2005). "Diversity and function of adaptive immune receptors in a jawless vertebrate". Science 310 (5756): 1970–3. Bibcode:2005Sci...310.1970A. PMID 16373579. doi:10.1126/science.1119420. 
  64. ^ Saji F, Samejima Y, Kamiura S, Koyama M (May 1999). "Dynamics of immunoglobulins at the feto-maternal interface". Reviews of Reproduction 4 (2): 81–9. PMID 10357095. doi:10.1530/ror.0.0040081. 
  65. ^ Van de Perre P (Jul 2003). "Transfer of antibody via mother's milk". Vaccine 21 (24): 3374–6. PMID 12850343. doi:10.1016/S0264-410X(03)00336-0. 
  66. ^ Keller MA, Stiehm ER (Oct 2000). "Passive immunity in prevention and treatment of infectious diseases". Clinical Microbiology Reviews 13 (4): 602–14. PMC 88952. PMID 11023960. doi:10.1128/CMR.13.4.602-614.2000. 
  67. ^ Death and DALY estimates for 2002 by cause for WHO Member States. World Health Organization. Retrieved on 1 January 2007.
  68. ^ Singh M, O'Hagan D (Nov 1999). "Advances in vaccine adjuvants". Nature Biotechnology 17 (11): 1075–81. PMID 10545912. doi:10.1038/15058. 
  69. ^ Aw D, Silva AB, Palmer DB (Apr 2007). "Immunosenescence: emerging challenges for an ageing population". Immunology 120 (4): 435–46. PMC 2265901. PMID 17313487. doi:10.1111/j.1365-2567.2007.02555.x. 
  70. ^ Chandra RK (Aug 1997). "Nutrition and the immune system: an introduction". The American Journal of Clinical Nutrition 66 (2): 460S–463S. PMID 9250133. 
  71. ^ Miller JF (Jul 2002). "The discovery of thymus function and of thymus-derived lymphocytes". Immunological Reviews 185 (1): 7–14. PMID 12190917. doi:10.1034/j.1600-065X.2002.18502.x. 
  72. ^ Joos L, Tamm M (2005). "Breakdown of pulmonary host defense in the immunocompromised host: cancer chemotherapy". Proceedings of the American Thoracic Society 2 (5): 445–8. PMID 16322598. doi:10.1513/pats.200508-097JS. 
  73. ^ Copeland KF, Heeney JL (Dec 1996). "T helper cell activation and human retroviral pathogenesis". Microbiological Reviews 60 (4): 722–42. PMC 239461. PMID 8987361. 
  74. ^ Miller JF (1993). "Self-nonself discrimination and tolerance in T and B lymphocytes". Immunologic Research 12 (2): 115–30. PMID 8254222. doi:10.1007/BF02918299. 
  75. ^ Ghaffar, Abdul (2006). "Immunology — Chapter Seventeen: Hypersensitivity States". Microbiology and Immunology On-line. University of South Carolina School of Medicine. Pridobljeno dne 29 May 2016. 
  76. ^ Bickle TA, Krüger DH (Jun 1993). "Biology of DNA restriction". Microbiological Reviews 57 (2): 434–50. PMC 372918. PMID 8336674. 
  77. ^ Barrangou R, Fremaux C, Deveau H, Richards M, Boyaval P, Moineau S, Romero DA, Horvath P (Mar 2007). "CRISPR provides acquired resistance against viruses in prokaryotes". Science 315 (5819): 1709–12. Bibcode:2007Sci...315.1709B. PMID 17379808. doi:10.1126/science.1138140. 
  78. ^ Ghaffar, Abdul (2006). "Immunology — Chapter Seventeen: Hypersensitivity States". Microbiology and Immunology On-line. University of South Carolina School of Medicine. Pridobljeno dne 29 May 2016. 
  79. ^ Hille, Frank; Charpentier, Emmanuelle (2016). "CRISPR-Cas: biology, mechanisms and relevance". Philosophical Transactions of the Royal Society B 371: 20150496. doi:10.1098/rstb.2015.0496. 
  80. ^ Koonin, Eugene V. (2017). "Evolution of RNA- and DNA-guided antivirus defense systems in prokaryotes and eukaryotes: common ancestry vs convergence". Biology Direct 12: 5. ISSN 1745-6150. PMC 5303251. PMID 28187792. doi:10.1186/s13062-017-0177-2. 
  81. ^ Bayne CJ (2003). "Origins and evolutionary relationships between the innate and adaptive arms of immune systems". Integr. Comp. Biol. 43 (2): 293–299. PMID 21680436. doi:10.1093/icb/43.2.293. 
  82. ^ Stram Y, Kuzntzova L (Jun 2006). "Inhibition of viruses by RNA interference". Virus Genes 32 (3): 299–306. PMID 16732482. doi:10.1007/s11262-005-6914-0. 
  83. ^ Beck, Gregory; Habicht, Gail S. (1996). "Immunity and the Invertebrates" (PDF). Scientific American 275 (5): 60–66. doi:10.1038/scientificamerican1196-60. 
  84. ^ Schneider, David. "Innate Immunity — Lecture 4: Plant immune responses" (PDF). Stanford University Department of Microbiology and Immunology. Pridobljeno dne 1 January 2007. 
  85. ^ Jones JD, Dangl JL (Nov 2006). "The plant immune system". Nature 444 (7117): 323–9. Bibcode:2006Natur.444..323J. PMID 17108957. doi:10.1038/nature05286. 
  86. ^ Jones, Jonathan D.G.; Dangl, Jeffery L. (2006). "The plant immune system". Nature 444: 323–329. doi:10.1038/nature05286. 
  87. ^ Baulcombe D (Sep 2004). "RNA silencing in plants". Nature 431 (7006): 356–63. Bibcode:2004Natur.431..356B. PMID 15372043. doi:10.1038/nature02874. 
  88. ^ Morgan RA, Dudley ME, Wunderlich JR, et al. (October 2006). "Cancer Regression in Patients After Transfer of Genetically Engineered Lymphocytes". Science 314 (5796): 126–9. Bibcode:2006Sci...314..126M. PMC 2267026. PMID 16946036. doi:10.1126/science.1129003. 
  89. ^ Andersen MH, Schrama D, Thor Straten P, Becker JC (Jan 2006). "Cytotoxic T cells". The Journal of Investigative Dermatology 126 (1): 32–41. PMID 16417215. doi:10.1038/sj.jid.5700001. 
  90. ^ Boon T, van der Bruggen P (Mar 1996). "Human tumor antigens recognized by T lymphocytes". The Journal of Experimental Medicine 183 (3): 725–9. PMC 2192342. PMID 8642276. doi:10.1084/jem.183.3.725. 
  91. ^ Castelli C, Rivoltini L, Andreola G, Carrabba M, Renkvist N, Parmiani G (Mar 2000). "T-cell recognition of melanoma-associated antigens". Journal of Cellular Physiology 182 (3): 323–31. PMID 10653598. doi:10.1002/(SICI)1097-4652(200003)182:3<323::AID-JCP2>3.0.CO;2-#. 
  92. ^ Romero P, Cerottini JC, Speiser DE (2006). "The human T cell response to melanoma antigens". Advances in Immunology. Advances in Immunology 92: 187–224. ISBN 978-0-12-373636-9. PMID 17145305. doi:10.1016/S0065-2776(06)92005-7. 
  93. ^ Guevara-Patiño JA, Turk MJ, Wolchok JD, Houghton AN (2003). "Immunity to cancer through immune recognition of altered self: studies with melanoma". Advances in Cancer Research. Advances in Cancer Research 90: 157–77. ISBN 978-0-12-006690-2. PMID 14710950. doi:10.1016/S0065-230X(03)90005-4. 
  94. ^ Renkvist N, Castelli C, Robbins PF, Parmiani G (Mar 2001). "A listing of human tumor antigens recognized by T cells". Cancer Immunology, Immunotherapy 50 (1): 3–15. PMID 11315507. doi:10.1007/s002620000169. 
  95. ^ Gerloni M, Zanetti M (Jun 2005). "CD4 T cells in tumor immunity". Springer Seminars in Immunopathology 27 (1): 37–48. PMID 15965712. doi:10.1007/s00281-004-0193-z. 
  96. ^ Seliger B, Ritz U, Ferrone S (Jan 2006). "Molecular mechanisms of HLA class I antigen abnormalities following viral infection and transformation". International Journal of Cancer 118 (1): 129–38. PMID 16003759. doi:10.1002/ijc.21312. 
  97. ^ Hayakawa Y, Smyth MJ (2006). "Innate immune recognition and suppression of tumors". Advances in Cancer Research. Advances in Cancer Research 95: 293–322. ISBN 978-0-12-006695-7. PMID 16860661. doi:10.1016/S0065-230X(06)95008-8. 
  98. ^ Syn, Nicholas L; Teng, Michele W L; Mok, Tony S K; Soo, Ross A (2017). "De-novo and acquired resistance to immune checkpoint targeting". The Lancet Oncology (angleščina) 18 (12): e731–e741. doi:10.1016/s1470-2045(17)30607-1. 
  99. ^ Seliger B (2005). "Strategies of tumor immune evasion". BioDrugs 19 (6): 347–54. PMID 16392887. doi:10.2165/00063030-200519060-00002. 
  100. ^ Frumento G, Piazza T, Di Carlo E, Ferrini S (Sep 2006). "Targeting tumor-related immunosuppression for cancer immunotherapy". Endocrine, Metabolic & Immune Disorders Drug Targets 6 (3): 233–7. PMID 17017974. doi:10.2174/187153006778250019. 
  101. ^ Stix G (Jul 2007). "A malignant flame. Understanding chronic inflammation, which contributes to heart disease, Alzheimer's and a variety of other ailments, may be a key to unlocking the mysteries of cancer" (PDF). Scientific American 297 (1): 60–7. PMID 17695843. doi:10.1038/scientificamerican0707-60. Arhivirano iz prvotnega spletišča (PDF) dne 16 July 2011. 
  102. ^ WICK, G.; HU, Y.; SCHWARZ, S.; KROEMER, G. (1993-10-01). "Immunoendocrine Communication via the Hypothalamo-Pituitary-Adrenal Axis in Autoimmune Diseases*". Endocrine Reviews (angleščina) 14 (5): 539–563. ISSN 0163-769X. doi:10.1210/edrv-14-5-539. 
  103. ^ Kroemer, Guido; Brezinschek, Hans-Peter; Faessler, Reinhard; Schauenstein, Konrad; Wick, Georg (1988-01-01). "Physiology and pathology of an immunoendocrine feedback loop". Immunology Today 9 (6): 163–165. doi:10.1016/0167-5699(88)91289-3. 
  104. ^ Trakhtenberg, Ephraim F.; Goldberg, Jeffrey L. (2011-10-07). "Neuroimmune Communication". Science (angleščina) 334 (6052): 47–48. ISSN 0036-8075. PMID 21980100. doi:10.1126/science.1213099. 
  105. ^ Veiga-Fernandes, Henrique; Mucida, Daniel (2016-05-05). "Neuro-Immune Interactions at Barrier Surfaces". Cell 165 (4): 801–811. ISSN 1097-4172. PMC 4871617. PMID 27153494. doi:10.1016/j.cell.2016.04.041. 
  106. ^ "Neuroimmune communication". Nature Neuroscience (angleščina) 20 (2): 127–127. February 2017. ISSN 1097-6256. doi:10.1038/nn.4496. 
  107. ^ Wira CR, Crane-Godreau M, Grant K (2004). "Endocrine regulation of the mucosal immune system in the female reproductive tract". V Ogra PL, Mestecky J, Lamm ME, Strober W, McGhee JR, Bienenstock J. Mucosal Immunology. San Francisco: Elsevier. ISBN 0-12-491543-4. 
  108. ^ Lang TJ (Dec 2004). "Estrogen as an immunomodulator". Clinical Immunology 113 (3): 224–30. PMID 15507385. doi:10.1016/j.clim.2004.05.011. 
    Moriyama A, Shimoya K, Ogata I, Kimura T, Nakamura T, Wada H, Ohashi K, Azuma C, Saji F, Murata Y (Jul 1999). "Secretory leukocyte protease inhibitor (SLPI) concentrations in cervical mucus of women with normal menstrual cycle". Molecular Human Reproduction 5 (7): 656–61. PMID 10381821. doi:10.1093/molehr/5.7.656. 
    Cutolo M, Sulli A, Capellino S, Villaggio B, Montagna P, Seriolo B, Straub RH (2004). "Sex hormones influence on the immune system: basic and clinical aspects in autoimmunity". Lupus 13 (9): 635–8. PMID 15485092. doi:10.1191/0961203304lu1094oa. 
    King AE, Critchley HO, Kelly RW (Feb 2000). "Presence of secretory leukocyte protease inhibitor in human endometrium and first trimester decidua suggests an antibacterial protective role". Molecular Human Reproduction 6 (2): 191–6. PMID 10655462. doi:10.1093/molehr/6.2.191. 
  109. ^ Fimmel S, Zouboulis CC (2005). "Influence of physiological androgen levels on wound healing and immune status in men". The Aging Male 8 (3–4): 166–74. PMID 16390741. doi:10.1080/13685530500233847. 
  110. ^ Dorshkind K, Horseman ND (Jun 2000). "The roles of prolactin, growth hormone, insulin-like growth factor-I, and thyroid hormones in lymphocyte development and function: insights from genetic models of hormone and hormone receptor deficiency". Endocrine Reviews 21 (3): 292–312. PMID 10857555. doi:10.1210/er.21.3.292. 
  111. ^ Nagpal S, Na S, Rathnachalam R (Aug 2005). "Noncalcemic actions of vitamin D receptor ligands". Endocrine Reviews 26 (5): 662–87. PMID 15798098. doi:10.1210/er.2004-0002. 
  112. ^ "Vitamin D controls T cell antigen receptor signaling and activation of human T cells". Nature Immunology 11 (4): 344–9. Apr 2010. PMID 20208539. doi:10.1038/ni.1851. 
  113. ^ "DCs metabolize sunlight-induced vitamin D3 to 'program' T cell attraction to the epidermal chemokine CCL27". Mar 2007. str. 285–93. PMID 17259988. doi:10.1038/ni1433. Arhivirano iz prvotnega spletišča dne 9 May 2014. Pridobljeno dne 2014-04-28. 
  114. ^ "The "multiple hormone deficiency" theory of aging: is human senescence caused mainly by multiple hormone deficiencies?". Annals of the New York Academy of Sciences 1057 (1): 448–65. Dec 2005. Bibcode:2005NYASA1057..448H. PMID 16399912. doi:10.1196/annals.1322.035. 
  115. ^ "The immune system as a regulator of thyroid hormone activity". Experimental Biology and Medicine 231 (3): 229–36. Mar 2006. PMC 2768616. PMID 16514168. doi:10.1016/j.plefa.2005.04.005. 
  116. ^ "Vitamin D and the elderly". Clinical Endocrinology 62 (3): 265–81. Mar 2005. PMID 15730407. doi:10.1111/j.1365-2265.2005.02226.x.  Preveri vrednosti datuma v: |year= / |date= mismatch (pomoč)Preveri vrednosti datuma v: |year= / |date= mismatch (pomoč)
  117. ^ "Sleep enhances the human antibody response to hepatitis A vaccination" (PDF). Psychosomatic Medicine 65 (5): 831–5. 2003. PMID 14508028. doi:10.1097/01.PSY.0000091382.61178.F1. 
  118. ^ "Sick and tired: Does sleep have a vital role in the immune system?". Nature Reviews. Immunology 4 (6): 457–67. Jun 2004. PMID 15173834. doi:10.1038/nri1369. 
  119. ^ "Humoral links between sleep and the immune system: research issues". Annals of the New York Academy of Sciences 992 (1): 9–20. May 2003. Bibcode:2003NYASA.992....9K. PMID 12794042. doi:10.1111/j.1749-6632.2003.tb03133.x. 
  120. ^ "Links between the innate immune system and sleep". The Journal of Allergy and Clinical Immunology 116 (6): 1188–98. Dec 2005. PMID 16337444. doi:10.1016/j.jaci.2005.08.005. 
  121. ^ Burzyn, Dalia; Kuswanto, Wilson; Kolodin, Dmitriy; Shadrach, Jennifer L.; Cerletti, Massimiliano; Jang, Young; Sefik, Esen; Tan, Tze Guan; Wagers, Amy J. (2013-12-05). "Sleep’s Effects On Your Immune System Revealed In New Body Clock Study". Cell (English) 155 (6): 1282–1295. ISSN 0092-8674. PMC 3894749. PMID 24315098. doi:10.1016/j.cell.2013.10.054. Pridobljeno dne 2014-04-28.  CS1 vzdrževanje: Neprepoznan jezik (link)
  122. ^ 122,0 122,1 Wynn, Thomas A.; Vannella, Kevin M. (Jan 2012). "Sleep and immune function". Pflügers Archiv (English) 463 (1): 121–37. ISSN 1074-7613. PMC 3256323. PMID 22071480. doi:10.1007/s00424-011-1044-0.  CS1 vzdrževanje: Neprepoznan jezik (link)
  123. ^ "Can Better Sleep Mean Catching fewer Colds?". Arhivirano iz prvotnega spletišča dne 9 May 2014. Pridobljeno dne 2014-04-28. 
  124. ^ R.M. Suskind, C.L. Lachney, J.N. Udall, Jr., "Malnutrition and the Immune Response", in: Dairy products in human health and nutrition, M. Serrano-Ríos, ed., CRC Press, 1994, pp. 285–300
  125. ^ "Adipose tissue and the immune system". Prostaglandins, Leukotrienes, and Essential Fatty Acids 73 (1): 17–30. Jul 2005. PMID 15946832. doi:10.1016/j.plefa.2005.04.005. 
  126. ^ "Diet and the developing immune system". Lupus 15 (11): 746–52. 2006. PMID 17153845. doi:10.1177/0961203306070001. 
  127. ^ Park, Julie E. & Barbul, Adrian (2004-05-01). Understanding the role of immune regulation in wound healing (English) 187. New York: Oxford University Press. str. S11–S16. ISSN 0002-9610. PMID 15147986. doi:10.1016/s0002-9610(03)00296-4.  CS1 vzdrževanje: Neprepoznan jezik (link)
  128. ^ Burzyn, Dalia; Kuswanto, Wilson; Kolodin, Dmitriy; Shadrach, Jennifer L. (2013-12-05). A Special Population of Regulatory T Cells Potentiates Muscle Repair (English) 155. Cambridge: Cambridge University Press. str. 1282–1295. ISSN 0092-8674. PMC 3894749. PMID 24315098. doi:10.1016/j.cell.2013.10.054.  CS1 vzdrževanje: Neprepoznan jezik (link)
  129. ^ Leoni, G.; Neumann, P.-A.; Sumagin, R.; Denning, T. L.; Nusrat, A. (September 2015). "Wound repair: role of immune–epithelial interactions". Mucosal Immunology (angleščina) 8 (5): 959–968. ISSN 1933-0219. PMC 4916915. PMID 26174765. doi:10.1038/mi.2015.63. 
  130. ^ Wynn, Thomas A.; Vannella, Kevin M. (2016-03-15). "Macrophages in Tissue Repair, Regeneration, and Fibrosis". Immunity (English) 44 (3): 450–462. ISSN 1074-7613. PMC 4794754. PMID 26982353. doi:10.1016/j.immuni.2016.02.015.  CS1 vzdrževanje: Neprepoznan jezik (link)
  131. ^ 131,0 131,1 Laurent, Paôline; Jolivel, Valérie; Manicki, Pauline; Chiu, Lynn; Contin-Bordes, Cécile; Truchetet, Marie-Elise; Pradeu, Thomas (2017). "Immune-Mediated Repair: A Matter of Plasticity". Frontiers in Immunology (English) 8. ISSN 1664-3224. PMC 5403426. PMID 28484454. doi:10.3389/fimmu.2017.00454. 
  132. ^ Eming, Sabine A.; Hammerschmidt, Matthias; Krieg, Thomas; Roers, Axel (2009-07-01). "Interrelation of immunity and tissue repair or regeneration". Seminars in Cell & Developmental Biology. Regenerative Biology and Medicine: INuclear Transport in Development and Disease 20 (5): 517–527. doi:10.1016/j.semcdb.2009.04.009. 
  133. ^ Godwin, James W.; Pinto, Alexander R.; Rosenthal, Nadia A. (January 2017). "Chasing the recipe for a pro-regenerative immune system". Seminars in Cell & Developmental Biology. Innate immune pathways in wound healingPeromyscus as a model system 61: 71–79. PMC 5338634. PMID 27521522. doi:10.1016/j.semcdb.2016.08.008. 
  134. ^ 134,0 134,1 "Immunosuppressive agents in solid organ transplantation: Mechanisms of action and therapeutic efficacy". Critical Reviews in Oncology/Hematology 56 (1): 23–46. Oct 2005. PMC 534292. PMID 16039869. doi:10.1016/j.critrevonc.2005.03.012. 
  135. ^ Burnet FM (Mar 2006). Corticosteroids: the drugs to beat 533. Cambridge: Cambridge University Press. str. 2–14. PMID 16436275. doi:10.1016/j.ejphar.2005.12.052. 
  136. ^ Pradeu (Jul 2003). The mosaic of immunosuppressive drugs 39. New York: Oxford University Press. str. 1073–7. PMID 12835079. doi:10.1016/S0161-5890(03)00075-0. 
  137. ^ Silverstein A (1989). A History of Immunology. New York: Academic Press. 
  138. ^ Tauber AI & Chernyak L (1991). Metchnikoff and the Origins of Immunology. New York: Oxford University Press. 
  139. ^ Tauber AI (1994). The Immune Self: Theory or Metaphor?. Cambridge: Cambridge University Press. 
  140. ^ "THE NATURAL-SELECTION THEORY OF ANTIBODY FORMATION". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 41 (11): 849–57. Nov 1955. PMC 534292. PMID 16589759. doi:10.1073/pnas.41.11.849. 
  141. ^ Burnet FM, Thomas; Vivier, Eric (1959). "The Clonal Selection Theory of Acquired Immunity". Science Immunology (angleščina) (Cambridge: Cambridge University Press) 1 (1): aag0479–aag0479. ISSN 2470-9468. PMC 5321532. PMID 28239677. doi:10.1126/sciimmunol.aag0479. 
  142. ^ Burnet FM (1969). "Cellular Immunology: Self and Notself". Current Biology (Cambridge: Cambridge University Press) 6 (5): 519–22. PMID 8805259. doi:10.1016/S0960-9822(02)00531-6. 
  143. ^ Bretscher P; Cohn M (1970). "A theory of self-nonself discrimination". Science 169 (3950): 1042–49. doi:10.1126/science.169.3950.1042. 
  144. ^ "The danger model: a renewed sense of self" (PDF). Science 296 (5566): 301–5. Apr 2002. PMC 3443751. PMID 11951032. doi:10.1126/science.1071059. 
  145. ^ Pradeu (2012). The Limits of the Self: Immunology and Biological Identity. New York: Oxford University Press. 
  146. ^ "A minimal model for the self-nonself discrimination: a return to the basics". Seminars in Immunology 12 (3): 189–95; discussion 257–344. Jun 2000. PMID 10910739. doi:10.1006/smim.2000.0231. 
  147. ^ Clark WR (2008). In Defense of Self: How the Immune System Really Works. New York: Oxford University Press. 
  148. ^ Coutinho A; et al. (1984). "From an antigen-centered, clonal perspective of immune responses to an organism-centered network perspective of autonomous reactivity of self-referential immune systems". Immunological Reviews 79: 151–168. doi:10.1111/j.1600-065x.1984.tb00492.x. 
  149. ^ Irun C (2000). Tending Adam’s garden: Evolving the cognitive immune self. San Diego: Academic Press. 
  150. ^ "On the definition of a criterion of immunogenicity". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 103 (47): 17858–61. Nov 2006. PMC 1693837. PMID 17101995. doi:10.1073/pnas.0608683103. 
  151. ^ "The speed of change: towards a discontinuity theory of immunity?". Nature Reviews. Immunology 13 (10): 764–9. Oct 2013. PMID 23995627. doi:10.1038/nri3521. 
  152. ^ Pradeu, Thomas; Vivier, Eric (2016-07-14). "The discontinuity theory of immunity". Science Immunology (angleščina) 1 (1): aag0479–aag0479. ISSN 2470-9468. PMC 5321532. PMID 28239677. doi:10.1126/sciimmunol.aag0479. 
  153. ^ "Danger - pathogen on the premises! Immunological tolerance". Current Biology 6 (5): 519–22. May 1996. PMID 8805259. doi:10.1016/S0960-9822(02)00531-6. 
  154. ^ Vance RE (2000). "Cutting edge commentary: a Copernican revolution? Doubts about the danger theory". Journal of Immunology 165 (4): 1725–1728. doi:10.4049/jimmunol.165.4.1725. 
  155. ^ "The evolution of the danger theory. Interview by Lauren Constable, Commissioning Editor". Expert Review of Clinical Immunology 8 (4): 311–7. May 2012. PMID 22607177. doi:10.1586/eci.12.21. 
  156. ^ "The danger theory: 20 years later". Frontiers in Immunology 3: 287. 2012. PMC 3443751. PMID 23060876. doi:10.3389/fimmu.2012.00287. 
  157. ^ "Prediction of sequential antigenic regions in proteins". FEBS Letters 188 (2): 215–8. Sep 1985. PMID 2411595. doi:10.1016/0014-5793(85)80374-4. 
  158. ^ "Machine learning approaches for prediction of linear B-cell epitopes on proteins". Journal of Molecular Recognition 19 (3): 200–8. 2006. PMID 16598694. doi:10.1002/jmr.771. 
  159. ^ "Bcipep: a database of B-cell epitopes". BMC Genomics 6: 79. 2005. PMC 1173103. PMID 15921533. doi:10.1186/1471-2164-6-79. 
  160. ^ "Immunoinformatics and the prediction of immunogenicity". Applied Bioinformatics 1 (4): 167–76. 2002. PMID 15130835. 
  161. ^ "Anti-immunology: evasion of the host immune system by bacterial and viral pathogens". Cell 124 (4): 767–82. Feb 2006. PMID 16497587. doi:10.1016/j.cell.2006.01.034. 
  162. ^ "Type II secretion: a protein secretion system for all seasons". Trends in Microbiology 13 (12): 581–8. Dec 2005. PMID 16216510. doi:10.1016/j.tim.2005.09.005. 
  163. ^ "Type III secretion systems and pathogenicity islands". Journal of Medical Microbiology 50 (2): 116–26. Feb 2001. PMID 11211218. doi:10.1099/0022-1317-50-2-116. 
  164. ^ "Common themes in microbial pathogenicity revisited". Microbiology and Molecular Biology Reviews 61 (2): 136–69. Jun 1997. PMC 232605. PMID 9184008. 
  165. ^ "Airway biofilms: implications for pathogenesis and therapy of respiratory tract infections". Treatments in Respiratory Medicine 4 (4): 241–53. 2005. PMID 16086598. doi:10.2165/00151829-200504040-00003. 
  166. ^ "Immunoglobulin-binding domains: Protein L from Peptostreptococcus magnus" (PDF). Biochemical Society Transactions 31 (Pt 3): 716–8. Jun 2003. PMID 12773190. doi:10.1042/BST0310716. 
  167. ^ "Antibody vs. HIV in a clash of evolutionary titans". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 102 (42): 14943–8. Oct 2005. Bibcode:2005PNAS..10214943B. PMC 1257708. PMID 16219699. doi:10.1073/pnas.0505126102. 
  168. ^ "Switching trypanosome coats: what's in the wardrobe?". Trends in Genetics 22 (11): 614–20. Nov 2006. PMID 16908087. doi:10.1016/j.tig.2006.08.003. 
  169. ^ "Plunder and stowaways: incorporation of cellular proteins by enveloped viruses". Journal of Virology 79 (11): 6577–87. Jun 2005. PMC 1112128. PMID 15890896. doi:10.1128/JVI.79.11.6577-6587.2005. 

Glej tudi[uredi | uredi kodo]

Zunanje povezave[uredi | uredi kodo]