Ibuprofen

Iz Wikipedije, proste enciklopedije
Skoči na: navigacija, iskanje
Ibuprofen
Ibuprofen2DCSD.svg
Ibuprofen-3D-balls.png
Sistematično (IUPAC) ime
(RS)-2-(4-(2-metilpropil)fenil)propionska kislina
Klinični podatki
Izgovorjava /ˈbjuːprfɛn/, /bjuːˈprfən/, Predloga:Respell
Blagovne znamke Advil, Brufen, Motrin, Nurofen, and others
AHFS/Drugs.com monograph
MedlinePlus a682159
Licenčni podatki
Nosečnostna
kategorija
  • AU: C
  • ZDA: C (možna škodljivost)
  • D (ZDA) pri uporabi v 30. tednu nosečnosti in kasneje, zaradi tveganja za prezgodnje zaprtje Botallovega voda
Način uporabe peroralno, rektalno, topično, intravensko
Legal status
Pravni status
Farmakokinetični podatki
Biološka razpoložljivost 87–100 % (peroralno), 87 % (rektalno)[1]
Vezava na beljakovine 98 %[1]
Presnova jetrna (CYP2C9)[1]
Začetek delovanja 30 min[2]
Razpolovni čas 1,3–3 h[1]
Izločanje s sečem (95 %)[1][3]
Identifikatorji
Številka CAS 15687-27-1
Oznaka ATC C01EB16 (WHO) G02CC01 M01AE01 M02AA13
PubChem CID 3672
IUPHAR/BPS 2713
DrugBank DB01050
ChemSpider 3544
UNII WK2XYI10QM
KEGG D00126
ChEBI CHEBI:5855
ChEMBL CHEMBL521
PDB ligand ID IBP (PDBe, RCSB PDB)
Kemični podatki
Formula C13H18O2
Mol. masa 206,29 g/mol
Fizikalni podatki
Gostota 1,03 g/ml g/cm3
Tališče 75 °C  do 78 °C
Vrelišče 157 °C

Ibuprofén (izpeljano iz kemijskega imena izobutilfenilpropionska kislina) je nesteroidna protivnetna učinkovina s protivnetnim, protivročinskim in protibolečinskim učinkom. Kemijsko je derivat propionske kisline.[4][5][6] [7] Ibuprofen velja za protivnetno učinkovino z blagim učinkom.[8]

V primerjavi z drugimi nesteroidnimi protivnetnimi zdravili povzroča manj neželenih učinkov, kot je krvavitev iz prebavil.[8] Pri majhnih odmerkih podatki kažejo, da ne vpliva na tveganja za srčno kap, večji odmerki pa lahko tveganje povečajo.[8] Povzroči lahko poslabšanje astme.[8]

Kot drugi nesteroidni antirevmatiki tudi ibuprofen zavira sintezo prostaglandinov, ki se tvorijo v telesu iz arahidonske kisline in delujejo kot posredniki vnetja, bolečine in vročine. Njihovo sintezo zavrejo tako, da delujejo na encim ciklooksigenaza, ki je prisoten v različnih telesnih tkivih.

Patentirali so ga leta 1961 pod zaščitenim imenom Brufen.[9] Danes je na tržišču tudi v obliki številnih večizvornih zdravil pod različnimi imeni, kot so Advil, Motrin, Nurofen,[9][10][11][12][13] v Sloveniji pa na primer pod imeni Bonifen, Diverin, Bonifen ...[14]

Odkritje učinkovine je bilo rezultat raziskav v 50-ih in 60-ih letih prejšnjega stoletja, s katerimi so iskali varnejše nadomestilo za aspirin.[9][13] Leta 1966 so ga utržili v Veliki Britaniji kot zdravilo na recept, v ZDA pa je prišel na tržišče leta 1974.[9][13] V letih 1983 in 1984 je postal v omenjenih državah prvi nesteroidni antirevmatik po aspirinu dosegljiv tudi kot recepta prosto zdravilo.[9][13] Uvrščen je na seznam nujnih zdravil Svetovne zdravstvene organizacije, na katerem so zdravila, bistvena za zagotavljanje osnovne zdravstvene oskrbe.[15]

Uporaba[uredi | uredi kodo]

Tablete z 200 mg ibuprofena

Ibuprofen se prvenstveno uporablja za lajšanje vročine (tudi po cepljenju), blage do zmerne bolečine (na primer bolečine po kirurških posegih, boleče menstruacije, osteoartritis, zobobol, glavobol, bolečine zaradi ledvičnih kamnov). Uporablja se tudi pri kot protivnetno zdravilo pri vnetnih boleznih, kot sta juvenilni idiopatični artritis in revmatoidni artritis.[16][17] Uporablja se tudi pri perikarditisu ter kot sredstvo za zaprtje Botallovega voda.[18]

Ibuprofen lizin[uredi | uredi kodo]

Na nekaterih tržiščih v Evropi in drugje po svetu je na tržišču ibufrofen v obliki soli z lizinom, z istimi indikacijami, kot jih ima sam ibuprofen. Sol z lizinom poveča vodotopnost učinkovine, kar olajša intravensko uporabo. V tej obliki se učinkovina uporablja za zaprtje Botallovega voda pri nedonošenčkih, starih največ 32 tednov gestacijske starosti in težkih od 500 do 1500 g, če se Botallov vod kljub običajni zdravstveni oskrbi ne zapre.[19]

Neželeni učinki[uredi | uredi kodo]

Neželeni učinki, ki jih povzroča ibuprofen, so med drugim slabost, dispepsija, nastanek razjed v prebavilih in krvavitve iz prebavil, povečane vrednosti jetrnih encimov, driska, zaprtje, krvavitev iz nosu, glavobol, omotica, izpuščaj, zastajanje vode in elektrolitov in povišan krvni tlak.[17][20] Redkeje se pojavljajo razjede v požiralniku, srčno popuščanje, hiperkaliemija, odpoved ledvic, zmedenost in bronhospazem.[17] Ibuprofen can exacerbate asthma, sometimes fatally.[21]

V primerjavi različnih nesteroidnih antirevmatikov so ugotovili, da je pri ibuprofenu, poleg diklofenaka, nevarnost za perforacijo in krvavitev iz prebavil najmanjša. Razlaga za majhno škodljivost ibuprofena je v majhnem odmerku, ki ga večinoma uporabljajo v klinični praksi. Pri večjih protivnetnih odmerkih, 1600˙mg in več na dan, se ta prednost izgubi.[22]

Srčno-žilni neželeni učinki[uredi | uredi kodo]

Podobno kot nekateri drugi nesteroidni antirevmatiki lahko ibuprofen poveča tveganja za pojav povišanega krvnega tlaka[23] in srčne kapi,[24] predvsem pri dolgotrajni uporabi visokih odmerkov. Pri starejših bolnikih s povišanim krvnim tlakom, ki se zdravijo s hidroklorotiazidom, ibuprofen v visokih odmerkih znatno poveča sistolični krvni tlak.[25]

Koža[uredi | uredi kodo]

Kot drugi nesteroidni antirevmatiki lahko tudi ibuprofen povzroči pojav buloznega pemfigoida ali pemfigoidu podobne kožne bolezni z mehurji.[26] Kot pri drugih nesteroidnih antirevmatikih so pri uporabi ibuprofena poročali tudi o fotosenzitizaciji,[27] vendar velja za šibko fotosenzitizirajoče sredstvo. Prav tako podobno kot pri drugih nesteroidnih antirevmatikih lahko v zelo redkih primerih pride do Stevens-Johnsonovega sindroma.[28][29]

Interakcije[uredi | uredi kodo]

Uživanje alkohola sočasno z uporabo ibuprofena lahko poveča tveganje za krvavitev iz želodca.[30]

Sočasno jemanje acetilsalicilne kisline in ibuprofena povzroči zmanjšan antiagregacijski učinek acetilsalicilne kisline. Pojavlja se tako imenovana aspirinska toleranca, zato kardioprotektivnea terapija z aspirinom ni več učinkovita. Razlaga za ta pojav je tekmovanje za dostop do trombocitne ciklooksigenaze 1 (COX-1). Mehanizem antiagregacijskega delovanja acetilsalicilne kisline je namreč njena nepovratna vezava na COX-1, s čimer se prepreči tvorba tromboksana. Ob hkratni uporabi ibuprofena se le-ta tekmuje za vezavo na aktivna mesta na encimu, za razliko od acetilsalicilne kisline pa se na encim ne veže nepovratno. Ko se ibuprofen sprosti z vezavnega mesta, se del acetilsalicilne kisline že izloči iz telesa.[31] Pri uporabi pripravkov z acetilsalicilno kislino s takojšnjim sproščanjem se lahko bolnik tej interakciji izogne, če zaužije obe zdravili z ustreznim časovnim zamikom. Priporoča se, da se ibuprofin zaužije pol ure po zaužitju acetilsalicilne kisline ali vsaj 8 ur pred njim. Priporočil o sočasni uporabi pripravkov acetilsalicilne kisline s podaljšanim sproščanjem ni. Pri le občasni uporabi ibuprofena hkrati z vsakodnevno uporabo acetilsalicilne kisline je tveganje za zmanjšanje kardioprotektivnega učinka acetilsalicilne kisline majhno.[32]

Ob sočasnem jemanju z ibuprofenom se lahko učinek antihipertenzivov in diuretikov zmanjša, pri bolnikih z motnjo v delovanju ledvic (dehidrirani ali starejši bolniki) se njihovo stanje še poslabša, možna je tudi akutna ledvična odpoved, ki pa je navadno povratna.[33]

Preveliko odmerjanje[uredi | uredi kodo]

Do sorazmerno veliko primerov prevelikega odmerjanja z ibuprofenom prihaja že od njegovega utrženja kot zdravila brez recepta. Medicinsko slovstvo navaja številne izkušnje s preveliki odmerki ibuprofena, vendar pa so življenjsko ogrožajoči primeri redki.[34] Uporaba prevelikega odmerka ibuprofena lahko mine povsem brezsimptomsko, lahko pa povzroči tudi smrt kljub intenzivni zdravstveni oskrbi. Večina simptomov je posledica prekomernega farmakološkega učinka ibuprofena, kamor sodijo bolečina v trebuhu, slabost, bruhanje, omotica, glavobol, šumenje v ušesu (tinitus) in nistagmus (nehoteni ritmični gibi zrkel). Redkeje so poročali o hujših simptomih, kot so krvavitev iz prebavil, krči, presnovna acidoza, hiperkaliemija, znižan krvni tlak (hipotenzija), bradikardija (upočasnjeno bitje srca), tahikardija (pospešeno bitje srca), atrijska fibrilacija, koma, motnje delovanja jeter, akutna ledvična odpoved, modrikavost (cianoza), hipoventilacija in srčni zastoj.[35] Kako hudi so simptomi, je odvisno od odmerka in časa od izpostavljenosti prevelikemu odmerku, pomembno vlogo pa ima tudi posameznikova dovzetnost. Nasplošno velja, da so simptomi pri prevelikem odmerku ibuprofena podobni kot pri preodmerjanju drugih nesteroidnih antirevmatikov.

Povezava med stopnjo simptomov in izmerjeno koncentracijo ibuprofena v krvi je šibka. Toksični učinki se redko pojavijo pri odmerkih, nižjih od 100 mg/kg, hudi simptomi pa se običajno pojavijo pri odmerkih nad 400 mg/kg (okoli 150 200-miligramskih tablet pri povprečnem odraslem moškem).[36] Tudi ni močne povezave med višino odmerka in verjetnostjo za smrtni izid.[37] Natančna določitev smrtnega odmerka je težavna, saj je med drugim odvisen od starosti, telesne višine in sočasnih bolezni posameznika.

Zdravljenje prevelikega odmerjanja je predvsem simptomatsko. Pri bolnikih, ki so pred kratkim zaužili preveliki odmerek, je priporočena uporaba sredstva, ki dekontaminira želodčno vsebino, na primer aktivnega oglja, ki na svojo površino adsorbira preostali ibuprofen v prebavilu, preden se le-ta vsrka v sistemski krvni obtok. Izpiranje želodca se danes izvaja redko, lahko pa se uporabi, kadar je zaužiti odmerek ibuprofena potencialno življenjsko ogrožajoč. Izzivanje bruhanja je odsvetovano.[38] Pri večini primerov pride le do blagih simptomov. Priporoča se spremljanje delovanja ledvic ter uvedba ukrepov za vzdrževanje izločanja normalne količine seča.[36] Ibuprofen ima kisle lastnosti in se izloča s sečem, zato lahko teoretično forsirana diureza z naalkaljenjem seča pomaga pri njegovem pospešenem izločanju, vendar pa je v krvi v veliki meri vezan na plazemske beljakovine in je izločanje s sečem v nespremenjeni kemijski obliki majhno.[39] Pri pojavu hipotenzije, krvavitev iz prebavil, acidoze in ledvične toksičnosti se lahko uporabijo ustrezni simptomatski ukrepi. V resnejših primerih je potrebno večdnevno spremljanje v enotah za intenzivno nego. Če bolnik okreva, običajno kasneje nima dolgotrajnejših posledic.

Povzročanje splava[uredi | uredi kodo]

Kanadska raziskava, ki je zajela več tisoč nosečnic, je pokazala, da lahko uživanje kateregakoli nesteroidnega protivnetnega zdravila (vključno z ibuprofenom, diklofenakom in naproksenom) poveča tveganje za splav, in sicer za 2,4-krat.[40] Podobna raziskava v Izraelu ni pokazala na povečano tveganje v skupini nosečnic, ki so bile v času nosečnosti izpostavljene nesteroidnim antirevmatikom.[41]

Mehanizem delovanja[uredi | uredi kodo]

Ibuprofen kot tudi drugi nesteroidni antirevmatiki zavira encim ciklooksigenaza (COX), ki pretvarja arahidonsko kislino v prostaglandin H2 (PGH2). PGH2 se nato z drugimi encimi najprej pretvarja do drugih prostaglandinov, ki delujejo kot posredniki vnetja, bolečine in vročine, ter do tromboksana A2, ki spodbuja agregacijo krvna krvnih ploščic in s tem nastanek krvnih strdkov.

Podobno kot acetilsalicilna kislina ali indometacin je ibuprofen neselektivni zaviralec ciklooksigenaze, kar pomeni, da zavira obe izoobliki ciklooksigenaze.[42] Njegov protivnetni, protibolečinski in protivročinski učinek je posledica zaviranja ciklooksigenaze 2 (COX-2). Zaviranje ciklooksigenaze 1 (COX-1) pa povzroča določene neželene učinke, kot je povečano tveganje za pojav razjed v prebavilih. Ibuprofen se uporablja v obliki racemata, vendar se v organizmu R-enantiomera obsežno pretvarja v S-enantiomero. Slednja izkazuje večjo farmakološko aktivnost.[43]

Fizikalne in kemijske lastnosti[uredi | uredi kodo]

Ibuprofen je praktično netopen v vodi, se pa dobro topi v večini organskih topil, kot so etanol, metanol, aceton in diklorometan.[6]

Stereokemične lastnosti[uredi | uredi kodo]

R-ibuprofen-B-2D-skeletal.png
S-ibuprofen-A-2D-skeletal.png
R-ibuprofen-A-2D-skeletal.png
S-ibuprofen-B-2D-skeletal.png
Ibuprofen-3D-balls.png
(S)-ibuprofen-3D-balls.png
(R)-ibuprofen
(S)-ibuprofen

Ibuprofen je optično aktivna spojina, ki se nahaja v S- in R-izomerah, pri čemer je desnosučna S-izomera biološko aktivnejša. Tako imenovani deksibuprofen so osamili in ga tudi samega poskusili uporabiti v medicinske namene.[6] Sicer ga industrijsko proizvajajo v obliki racemata. Poleg ibuprofena vsebujejo v svoji kemijski strukturi na položaju α tudi drugi derivati 2-arilpropionske kisline (npr. ketoprofen, flurbiprofen, naproksen) kiralni center.

Ker desnosučna izomera ibuprofena (deksibuprofen) izkazuje večjo aktivnost tako in vitro kot in vivo, je bilo pričakovano, da so poskušali selektivnost in jakost učinkovine izboljšati tako, da so uporabili učinkovino s samo biološko aktivnejšo enantiomero. Vendar so poskusi in vivo pokazali, da v organizmu obstaja izomeraza (alfa-metilacil-CoA racemaza), ki pretvarja levodučno izomero v desnosučno.[44][45][46]

Sklici[uredi | uredi kodo]

  1. ^ 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 Davies, NM (February 1998). "Clinical pharmacokinetics of ibuprofen. The first 30 years.". Clinical Pharmacokinetics 34 (2): 101–54. PMID 9515184. doi:10.2165/00003088-199834020-00002. 
  2. ^ "ibuprofen". Pridobljeno dne 31 January 2015. 
  3. ^ "PRODUCT INFORMATION BRUFEN® TABLETS AND SYRUP" (PDF). TGA eBusiness Services. Abbott Australasia Pty Ltd. 31 July 2012. Pridobljeno dne 8. 5. 2014. 
  4. ^ "TGA Approved Terminology for Medicines – July 1999" (PDF). Therapeutic Goods Administration. Australian Government, Department of Health. July 1999. str. 71. Pridobljeno dne 26. 6. 2014. 
  5. ^ Van Esch, A; Van Steensel-Moll, HA; Steyerberg, EW; Offringa, M; Habbema, JD; Derksen-Lubsen, G (June 1995). "Antipyretic efficacy of ibuprofen and acetaminophen in children with febrile seizures.". Archives of Pediatrics & Adolescent Medicine 149 (6): 632–7. PMID 7767417. doi:10.1001/archpedi.1995.02170190042007. 
  6. ^ 6,0 6,1 6,2 Brayfield, A, ur. (14 January 2014). "Ibuprofen". Martindale: The Complete Drug Reference. London, UK: Pharmaceutical Press. Pridobljeno dne 26 June 2014. 
  7. ^ http://www.termania.net/slovarji/slovenski-medicinski-slovar/5519859/ibuprofen?query=ibuprofen&SearchIn=All, Slovenski medicinski e-slovar, vpogled: 17. 11. 2015.
  8. ^ 8,0 8,1 8,2 8,3 Bnf : march 2014-september 2014. (2014 izd.). London: British Medical Assn. 2014. str. 686–688. ISBN 0857110861. 
  9. ^ 9,0 9,1 9,2 9,3 9,4 Halford, GM; Lordkipanidzé, M; Watson, SP (2012). "50th anniversary of the discovery of ibuprofen: an interview with Dr Stewart Adams.". Platelets 23 (6): 415–422. PMID 22098129. doi:10.3109/09537104.2011.632032. 
  10. ^ "PubMed Health – Ibuprofen". U.S. National Library of Medicine. 1 October 2010. Pridobljeno dne 20. 1. 2011. 
  11. ^ "Chemistry in your cupboard | Nurofen". 
  12. ^ Adams, SS (April 1992). "The propionic acids: a personal perspective.". Journal of Clinical Pharmacology 32 (4): 317–23. PMID 1569234. doi:10.1002/j.1552-4604.1992.tb03842.x. 
  13. ^ 13,0 13,1 13,2 13,3 Rainsford, KD (2003). "Discovery, mechanisms of action and safety of ibuprofen.". International Journal of Clinical Practice. Supplement (135): 3–8. PMID 12723739. 
  14. ^ http://www.cbz.si/cbz/bazazdr2.nsf/Search?SearchView&Query=(%5BSEZNAMUCINKNAZIV%5D=_ibuprofen*)&SearchOrder=4&SearchMax=301, Centralna baza zdravil, vpogled: 17. 11. 2015.
  15. ^ WHO Model List of Essential Medicines (PDF) (16. izd.). World Health Organization. 2009. Pridobljeno dne 28. 3. 2011. 
  16. ^ Joint Formulary Committee (2013). British National Formulary (BNF) (65 izd.). London, UK: Pharmaceutical Press. str. 665, 671. ISBN 978-0-85711-084-8. 
  17. ^ 17,0 17,1 17,2 Rossi, S, ur. (2013). Australian Medicines Handbook (2013 izd.). Adelaide: The Australian Medicines Handbook Unit Trust. ISBN 978-0-9805790-9-3. 
  18. ^ "Ibuprofen". The American Society of Health-System Pharmacists. Pridobljeno dne 3. 4. 2011. 
  19. ^ "Neoprofen (ibuprofen lysine) injection. Navodilo za uporabo (angleščina)" (PDF). Ovation Pharmaceuticals. 
  20. ^ Castellsague, Dr Jordi; Riera-Guardia, Nuria; Calingaert, Brian; Varas-Lorenzo, Cristina; Fourrier-Reglat, Annie; Nicotra, Federica; Sturkenboom, Miriam; Perez-Gutthann, Susana; Project, Safety of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (SOS) (2012-12-13). "Individual NSAIDs and Upper Gastrointestinal Complications". Drug Safety (angleščina) 35 (12): 1127–1146. ISSN 0114-5916. PMC 3714137. PMID 23137151. doi:10.1007/BF03261999. 
  21. ^ Ayres, JG; Fleming, D; Whittington, R (9. 5. 1987). "Asthma death due to ibuprofen". Lancet 1 (8541): 1082. PMID 2883408. doi:10.1016/S0140-6736(87)90499-5. 
  22. ^ Krčevski Škvarč N, Rozman Marčič J, Ivanuša M. Nekateri novejši pogledi na nesteroidne antirevmatike. Zdrav Vestn 2001; 70: 405–413.
  23. ^ Forman, JP; Stampfer, MJ; Curhan, GC (2005). "Non-narcotic analgesic dose and risk of incident hypertension in US women.". Hypertension 46 (3): 500–7. PMID 16103274. doi:10.1161/01.HYP.0000177437.07240.70. 
  24. ^ Hippisley-Cox, J; Coupland, C (11. 6. 2005). "Risk of myocardial infarction in patients taking cyclo-oxygenase-2 inhibitors or conventional non-steroidal anti-inflammatory drugs: population based nested case-control analysis.". British Medical Journal 330 (7504): 1366. PMC 558288. PMID 15947398. doi:10.1136/bmj.330.7504.1366. 
  25. ^ Gurwitz, JH; Everitt, DE; Monane, M; Glynn, RJ; Choodnovskiy, I; Beaudet, MP; Avorn, J (March 1996). "The impact of ibuprofen on the efficacy of antihypertensive treatment with hydrochlorothiazide in elderly persons.". The Journals of Gerontology. Series A, Biological Sciences and Medical sciences 51 (2): M74–9. PMID 8612107. doi:10.1093/gerona/51A.2.M74. 
  26. ^ Chan, LS (12. 6. 2014). Hall, R; Vinson, RP; Nunley, JR; Gelfand, JM; Elston, DM, ur. "Bullous Pemphigoid Clinical Presentation". Medscape Reference. United States: WebMD. 
  27. ^ Bergner, T; Przybilla, B (January 1992). "Photosensitization caused by ibuprofen.". Journal of the American Academy of Dermatology 26 (1): 114–6. PMID 1531054. doi:10.1016/0190-9622(92)70018-b. 
  28. ^ Raksha, MP; Marfatia, YS (2008). "Clinical study of cutaneous drug eruptions in 200 patients". Indian J Dermatol Venereol Leprol 74 (1): 80. PMID 18193504. doi:10.4103/0378-6323.38431. 
  29. ^ Ward, KE; Archambault, R; Mersfelder, TL (1. 2. 2010). "Severe adverse skin reactions to nonsteroidal antiinflammatory drugs: A review of the literature.". American Journal of Health-System Pharmacy 67 (3): 206–213. PMID 20101062. doi:10.2146/ajhp080603. 
  30. ^ "Ibuprofen". Drugs.com. 
  31. ^ Tršinar M. (2007). "Samozdravljenje glavobola". Farmacevtski vestnik 58: 45–57.
  32. ^ "Information for Healthcare Professionals: Concomitant Use of Ibuprofen and Aspirin". U.S. Food and Drug Administration. 2006. Pridobljeno dne 22. 11. 2010. 
  33. ^ http://www.cbz.si/cbz/bazazdr2.nsf/o/42A28DCFBD29B1D3C1257E8B00293627/$File/s-015704.pdf Povzetek glavnih značilnosti zdravila Diverin 400 mg filmsko obložene tablete, vpogled: 18. 11. 2015.
  34. ^ McElwee, NE; Veltri, JC; Bradford, DC; Rollins, DE (June 1990). "A prospective, population-based study of acute ibuprofen overdose: complications are rare and routine serum levels not warranted.". Annals of Emergency Medicine 19 (6): 657–62. PMID 2188537. doi:10.1016/S0196-0644(05)82471-0. 
  35. ^ Vale, JA; Meredith, TJ (January 1986). "Acute poisoning due to non-steroidal anti-inflammatory drugs. Clinical features and management.". Medical Toxicology 1 (1): 12–31. PMID 3537613. 
  36. ^ 36,0 36,1 Volans, G; Hartley, V; McCrea, S; Monaghan, J (March–April 2003). "Non-opioid analgesic poisoning.". Clinical Medicine 3 (2): 119–123. PMID 12737366. doi:10.7861/clinmedicine.3-2-119. 
  37. ^ Seifert, SA; Bronstein, AC; McGuire, T (2000). "Massive ibuprofen ingestion with survival.". Journal of Toxicology. Clinical Toxicology 38 (1): 55–57. PMID 10696926. doi:10.1081/clt-100100917. 
  38. ^ "Position paper: Ipecac syrup.". Journal of Toxicology. Clinical Toxicology 42 (2): 133–143. 2004. PMID 15214617. doi:10.1081/CLT-120037421. 
  39. ^ Hall, AH; Smolinske, SC; Conrad, FL; Wruk, KM; Kulig, KW; Dwelle, TL; Rumack, BH (November 1986). "Ibuprofen overdose: 126 cases.". Annals of Emergency Medicine 15 (11): 1308–1313. PMID 3777588. doi:10.1016/S0196-0644(86)80617-5. 
  40. ^ Verma, P; Clark, CA; Spitzer, KA; Laskin, CA; Ray, J; Koren, G (2012). "Use of non-aspirin NSAIDs during pregnancy may increase the risk of spontaneous abortion.". Evidence-Based Nursing 15 (3): 76–77. PMID 22411163. doi:10.1136/ebnurs-2011-100439. 
  41. ^ Daniel, S; Koren, G; Lunenfeld, E; Bilenko, N; Ratzon, R; Levy, A (March 2014). "Fetal exposure to nonsteroidal anti-inflammatory drugs and spontaneous abortions.". Canadian Medical Association Journal 186 (5): E177–82. PMC 3956584. PMID 24491470. doi:10.1503/cmaj.130605. 
  42. ^ Rao, P; Knaus, EE (20 September 2008). "Evolution of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs): cyclooxygenase (COX) inhibition and beyond.". Journal of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences 11 (2): 81s–110s. PMID 19203472. 
  43. ^ "Ibuprofen: Pharmacology: Mechanism of Action. Updated on September 16, 2013". DrugBank, Open Data Drug & Drug Target Database. Pridobljeno dne 24. 7. 2014. 
  44. ^ Tracy, TS; Hall, SD (1992). "Metabolic inversion of (R)-ibuprofen. Epimerization and hydrolysis of ibuprofenyl-coenzyme A.". Drug metabolism and disposition: the biological fate of chemicals 20 (2): 322–327. PMID 1352228. 
  45. ^ Chen, CS; Shieh, WR; Lu, PH; Harriman, S; Chen, CY (12 July 1991). "Metabolic stereoisomeric inversion of ibuprofen in mammals.". Biochimica et Biophysica Acta 1078 (3): 411–7. PMID 1859831. doi:10.1016/0167-4838(91)90164-U. 
  46. ^ Reichel, C; Brugger, R; Bang, H; Geisslinger, G; Brune, K (April 1997). "Molecular cloning and expression of a 2-arylpropionyl-coenzyme A epimerase: a key enzyme in the inversion metabolism of ibuprofen.". Molecular Pharmacology 51 (4): 576–582. PMID 9106621.