Celekoksib

Iz Wikipedije, proste enciklopedije
Skoči na: navigacija, iskanje
Celekoksib
Skeletna formula celekokiba
Prostorsko zapolnjeni model molekule celekoksiba
Sistematično (IUPAC) ime
4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometill)pirazol-1-il]benzensulfonamid
Klinični podatki
Blagovne znamke Celebrex
AHFS/Drugs.com monograph
MedlinePlus a699022
Licenčni podatki
Nosečnostna
kategorija
  • AU: B3
  • ZDA: C (možna škodljivost)
Način uporabe peroralno
Legal status
Pravni status
  • AU: S4 (Le na recept)
  • CA: le na recept
  • UK: Rp (Le na recept)
  • ZDA: le na recept
Farmakokinetični podatki
Biološka razpoložljivost neznana[1]
Vezava na beljakovine 97 % (predvsem na serumski albumin)[1]
Presnova jetrna (predvsem s CYP2C9)[1]
Razpolovni čas 7,8 h; 11 h (pri blagi jetrni okvari); 13 h (pri zmerni do hudi jetrni okvari)[1]
Izločanje z blatom (57 %) in sečem (27 %)[1]
Identifikatorji
Številka CAS 169590-42-5
Oznaka ATC L01XX33 (WHO) M01AH01
PubChem CID 2662
IUPHAR/BPS 2892
DrugBank DB00482
ChemSpider 2562
UNII JCX84Q7J1L
KEGG D00567
ChEBI CHEBI:41423
ChEMBL CHEMBL118
PDB ligand ID CEL (PDBe, RCSB PDB)
Kemični podatki
Formula C17H14F3N3O2S
Mol. masa 381,373 g/mol

Celekoksíb je zmerno selektivni zaviralec ciklooksigenaze 2 (koksib) za zdravljenje revmatoidnega artritisa, osteoartitisa,[2] ankilozirajočega spondilartritisa, akutne bolečine pri odraslih, bolečih menstruacijah in juvenilnega revmatoidnega artritisa pri bolnikih, starejših od dveh let.[3]

Med neželenimi učinki uporabe celekoksiba je 37-odstotno povečanje tveganja za pojav pomembnih žilnih dogodkov, kot so srčna kap, možganska kap in smrt zaradi krvožilnih dogodkov.[4] Zato se celekoksib ne sme uporabljati pri bolnikih z zvečanim tveganjem za srčno-žilne bolezni.[2] Za 81 % se poveča tveganje tudi za pojav zapletov zgornjih prebavil, kot so predrtje želodca, krvavitev iz prebavil ali zapora prebavil. Tveganje za pojav omenjenih zapletov na prebavilih je sicer zvečano tudi pri uporabi drugih nesteroidnih protivnetnih antirevmatikov.[4] Julija 2015 je ameriški Urad za prehrano in zdravila izdal še močnejše opozorilo glede tveganja za pojav srčne ali možganske kapi, ki ga lahko poveča uporaba nesteroidnih protivnetnih antirevmatikov.[5]

Zdravilo celekoksib je utržilo podjetje Pfizer pod zaščitenim imenom Celebrex (v nekaterih državah Celebra) za zdravljenje artritisa[6] in pod zaščitenim imenom Onsenal za zdravljenje polipov pri familiarni adenomatozni polipozi. Orsenal je Pfizer umaknil s tržišča.[7] Na trgu je v obliki kapsul.[6] Celekoksib je na voljo le na recept. V Sloveniji je registriran in na tržišču pod tržnim imenom Celebrex, registrirana so pa tudi že generična zdravila.[8]

Klinična uporaba[uredi | uredi kodo]

Celekoksib je indiciran pri odraslih za simptomatsko zdravljenje osteoartroze, revmatoidnega artritisa in ankilozirajočega spondilitisa.[9] Uporablja se tudi za zdravljenje drugih bolečinskih stanj, in sicer akutne bolečine, bolečine v mišicah in sklepih, bolečih menstruacij[10] ter juvenilnega revmatoidnega artritisa pri otrocih, starejših od dveh let in s telesno teže več kot 10 kilogramov.[10]

Pri lajšanju pooperativne bolečine je primerljivo učinkovit z ibuprofenom.[11] Nasploh je pri lajšanju bolečine njegova učinkovitost podobna kot pri paracetamolu[12] in slednji je tudi zdravilo izbora pri zdravljenju osteoartritisa.[13][14] Vendar pa je lahko paracetamol neučinkovit pri lajšanju bolečine zaradi osteoartritisa kolena ali kolka.[15]

Familiarna adenomatozna polipoza[uredi | uredi kodo]

Evropska unija je marca 2003 odobrila celekoksib je pod zaščitenim imenom Orsenal kot dopolnilno terapijo za zmanjšanje števila črevesnih polipov pri familiarni adenomatozni polipozi, vendar je zdravilo prejelo začasno dovoljenje za promet z zahtevo, da v določenem roku imetnik dovoljenja dostavi dodatna dokazila o varnosti in učinkovitosti. Marca 2011 je podjetje Pfizer Evropsko komisijo obvestil o nameri o prostovoljnem umiku dovoljenja za promet za zdravilo Orsenal, in sicer zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti in učinkovitosti. Gre namreč za redko bolezen in zaradi majhnega števila bolnikov, vključenih v klinične raziskave, imetnik dovoljenja za promet z zdravilom ni mogel zagotoviti dovolj podatkov. Zdravilo sicer v Sloveniji ni bilo utrženo.[7] Celekoksib sicer kaže učinkovitost pri zmanjševanju števila polipov, ni pa jasno, ali tudi zmanjša tveganje za pojav raka.[16]

Duševne bolezni[uredi | uredi kodo]

Nekateri podatki kažejo na učinkovitost celekoksiba pri lajšanju številnih psihiatričnih motenj, kot so velika depresivna motnja, bipolarna motnja in shizofrenija.[17][18][19][20][21]

Neželeni učinki[uredi | uredi kodo]

  • Srčno-žilni zapleti: nesteroidni protivnetni antirevmatiki nasploh so povezani s povečanim tveganjem za pojav resnih in potencialno smrtnih srčno-žilnih trombotičnih dogodkov, vključno s srčno in možgansko kapjo. Pred uvedbo zdravljenja s temi zdravili mora zato zdravnik ovrednotiti tveganje za srčno-žilne zaplete pri vsakem bolniku. Pride lahko do pojava ali poslabšanja povišan krvni tlak|povišanega krvnega tlaka. Pri bolnikih je zato treba redno spremljati krvni tlak in ta zdravila uporabljati previdno. Povzročijo lahko tudi zastajanje natrija in vode v telesu, zato je potrebna previdnost pri bolnikih z edemi ali srčnim popuščanjem. Pri otrocih dolgoročnih tveganj za srčno-žilne zaplete niso ovrednotili. Nesteroidne protivnetne antirevmatike je treba uporabljati v najmanjših učinkovitih odmerkih in čim krajši čas. Pri bolnikih s povečanim tveganje za srčno-žilne dogodke je treba razmisliti o drugih mogočih oblikah zdravljenja.[22]
  • Neželeni učinki na prebavila: nesteroidni protivnetni antirevmatiki lahko tudi povečajo tveganje za nastanek hudih razjed v prebavilih, krvavitev iz prebavil in predrtja prebavil, ki je lahko tudi smrtno. Omenjeni hudi neželeni učinki na prebavila se lahko pojavijo kadarkoli med zdravljenjem in tudi brez predhodnih opozorilnih znakov. Potrebna je previdnost pri uporabi pri bolnikih, ki so že imeli zaplete na prebavilih (kot so krvavitve ali razjede), ki se hkrati zdravijo z aspirinom, antikoagulanti oziroma kortikosteroidi, pri kadilcih, alkoholikih, starostnikih in pri onemoglih bolnikih. Tudi zaradi tveganja za neželene učinke na prebavila se priporoča uporaba najnižjih še učinkovitih odmerkov in čim krajši čas ter pri bolnikih s povečanim tveganjem razmisliti o drugih oblikah zdravljenja. Priporoča se tudi sočasna uporaba gastroprotektivnih zdravil, kot so zaviralci protonske črpalke.[3]
  • Neželeni učinki na krvne celice: pojavi se lahko slabokrvnost, zato je treba pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo dlje časa, spremljati hemoglobin ali hematokrit. Celekoksib načeloma ne vpliva na protrombinski čas in število krvnih ploščic ter v odobrenih odmerkih ne zavira agregacije krvnih ploščic.

Preobčutljivostna reakcija[uredi | uredi kodo]

Celekoksib v svoji strukturi vsebuje sulfonamidno enoto in lahko zato pri bolnikih, preobčutljivih na sulfonamide, povzroči preobčutljivostno reakcijo. Povzroči lahko tudi preobčutljivost pri bolnikih, ki so preobčutljivi tudi na katerega od drugih nesteroidnih protivnetnih antirevmatikov, vendar se reakcije na koži pri bolnikih, ki so v preteklosti razvili kožne preobčutljivostne reakcije po uporabi aspirina ali neselektivnega nesteroidnega protivnetnega antirevmatika, po uporabi celekoksiba pojavijo le redko (v okoli 4 % primerov). Kot drugi nesteroidni protivnetni antirevmatiki lahko tudi celekoksib povzroči hude reakcije na koži, kot so eksfoliativni dermatitis, Stevens-Johnsonov sindrom in toksična epidermalna nekroliza. Take hude kožne reakcije se lahko pojavijo brez predhodnih opozorilnih znakov in tudi pri bolnikih brez znane preobčutljivosti na sulfonamide. Če se pri bolniku pojavi izpuščaj ali drug znak preobčutljivosti, je treba z zdravljenjem takoj prenehati.

Srčna in možganska kap[uredi | uredi kodo]

Koksibi, med katere spada celekoksib, povečajo tveganje za pomembne srčno-žilne zaplete za okoli 37 %.[4] Podatki kažejo, da tveganje povečajo tako specifični kot nespecifični zaviralci cikloosigenaze, vendar obstajajo razlike med posameznimi učinkovinami.[23][24] Na primer pri naproksenu podatki ne kažejo o znatnem povečanju tveganja.[4] Najmočnejši dokazi o povezavi z resnimi srčno-žilnimi zapleti so pri učinkovini rofekoksib,[23] ki so ga zato leta 2004 umaknili s tržišča. Leta 2007 je ameriško združenje American Heart Association posvarilo pred uporabo koksibov pri bolnikih z znanim povečanim tveganjem za srčno-žilne zaplete; pri takih bolnikih se lahko koksibi uporabijo le, če druge možnosti zdravljenja niso ustrezne, zdravljenje pa mora potekati v najnižjih učinkovitih odmerkih in čim krajši čas."[25]

Celekoksib je v primerjavi z drugimi koksibi relativno varno zdravilo glede srčno-žilnega tveganja. Druge učinkovine iz te skupine, na primer rofekoksib, izkazujejo značilno veje tveganje za pojav srčne kapi.[26] Po obsežnem pregledu podatkov je ameriški Urad za prehrano in zdravila aprila 2005 objavil izsledke, da je povečano tveganje za srčno-žilne bolezni verjetno značilnost vseh nesteroidnih protivnetni zdravil.[27] V metaanalizi randomiziranih kliničnih raziskav leta 2006 so zaključili, da so preučili učinek zaviralcev ciklooksigenaze 2 na srčno-žilne dogodke, vendar niso ugotovili statistično značilnega povečanega tveganja v primerjavi z neselektivnimi zaviralci ciklooksigenaze ali celo placebom.[28] Leta 2016 so v randomizirani klinični raziskavi nadalje ugotovili, da celekoksib ne izkazuje inferiornega profila varnosti glede srčno-žilnih zapletov v primerjavi z ibuprofenom ali naproksenom.[29]

Mehanizem delovanja[uredi | uredi kodo]

Protivnetno delovanje[uredi | uredi kodo]

Celekoksib je selektivni reverzibilni zaviralec encima ciklooksigenaze 2 (COX-2) in tako zavira pretvorbo arahidonske kisline v predhodniške oblike prostaglandina.Zato deluje protivročinsko, protibolečinsko in protivnetno.[3] Neselektivni nesteroidni protivnetni antirevmatiki, kot so aspirin, naproksen in ibuprofen, zavirajo obe izoobliki ciklooksigenaze, COX-1 in COX-2. Zaviranje COX-1, na katerega celekoksob v terapevstkih odmerkih ne vpliva, povzroči inhibicijo proizvodnje prostaglandinov in tromboksana A2, ki je aktivator krvnih ploščic.[3] COX-1 je konstitutivni encim, ki ima tudi vlogo pri obrambi sluznice prebavil, hemodinamiki v ledvicah in trombogenezi.[30][31] COX-2 pa se izraža le v celicah, ki so udeležene v vnetne procese, njegovo izražanje namreč poveča prisotnost bakterijskih lipopolisaharidov, citokinov, rastnih dejavnikov in tumorskih promotorjev.[30][32]

Celekoksib okoli 10–20-krat močneje zavira COX-2 kot COX-1.[31][33] S polarno sulfonamidno stransko verigo se veže na hidrofilno žepno regijo v bližini vezavnega mesta encima COX-2.[34] V teoriji selektivno zaviranje COX-2 omogoča koksibom protivnetno in protibolečinsko delovanje (zaradi zaviranja COX-2) ob minimalnem vplivu na prebavila (npr. povzročanje razjed), ki je značilen za neselektivne zaviralce ciklooksigenaze (zaradi sočasnega zaviranja COX-1).[35]

Protirakavo delovanje[uredi | uredi kodo]

Njegova uporaba pri zaviranju nastanka črevesnih polipov je temeljila na vplivu na gene in aktivacijske poti, ki so pomembni pri vnetnih in rakavih procesih v tumorjih, ne pa tudi v zdravem tkivu.[36]

Celekoksib se veže na kaderin-11, kar bi lahko razložilo njegov učinek na upočasnitev napredovanja raka.[37]

Sklici[uredi | uredi kodo]

  1. ^ 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 McCormack, PL (december 2011). "Celecoxib: a review of its use for symptomatic relief in the treatment of osteoarthritis, rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis.". Drugs 71 (18): 2457–89. doi:10.2165/11208240-000000000-00000. PMID 22141388. 
  2. ^ 2,0 2,1 http://www.termania.net/slovarji/slovenski-medicinski-slovar/5509406/celekoksib?query=celekoksib&SearchIn=All, Slovenski medicinski e-slovar, vpogled: 25. 1. 2017.
  3. ^ 3,0 3,1 3,2 3,3 "Drug Label". 
  4. ^ 4,0 4,1 4,2 4,3 Bhala N, Emberson J, Merhi A, Abramson S, Arber N, Baron JA, Bombardier C, Cannon C, Farkouh ME, FitzGerald GA, Goss P, Halls H, Hawk E, Hawkey C, Hennekens C, Hochberg M, Holland LE, Kearney PM, Laine L, Lanas A, Lance P, Laupacis A, Oates J, Patrono C, Schnitzer TJ, Solomon S, Tugwell P, Wilson K, Wittes J, Baigent C (Aug 31, 2013). "Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials". Lancet 382 (9894): 769–79. doi:10.1016/S0140-6736(13)60900-9. PMC 3778977. PMID 23726390. 
  5. ^ "FDA Drug Safety Communication: FDA strengthens warning that non-aspirin nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) can cause heart attacks or strokes". Food and Drug Administration. 9. 7. 2015. Pridobljeno dne 27. 12. 2015. 
  6. ^ 6,0 6,1 https://www.drugbank.ca/drugs/DB00482, vpogled: 25. 1. 2017.
  7. ^ 7,0 7,1 http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Public_statement/2011/04/WC500104950.pdf, vpogled: 25. 1. 2017.
  8. ^ http://www.cbz.si/cbz/bazazdr2.nsf/Search?SearchView&Query=(%5BSEZNAMUCINKNAZIV%5D=_celekoksib*)&SearchOrder=4&SearchMax=301, vpogled: 25. 1. 2017.
  9. ^ http://www.cbz.si/cbz/bazazdr2.nsf/o/94E11718B1137C29C12579EC002007C7/$File/s-017514.pdf Povzetek glavih značilnosti zdravila Celebrex, datum zadnje revizije zdravila: 26. 9. 2016
  10. ^ 10,0 10,1 "Celexoxib". The American Society of Health-System Pharmacists. Pridobljeno dne 2. 1. 2015. 
  11. ^ Derry, Sheena; Moore, R. Andrew (2013-10-22). "Single dose oral celecoxib for acute postoperative pain in adults". The Cochrane Database of Systematic Reviews 10: CD004233. doi:10.1002/14651858.CD004233.pub4. ISSN 1469-493X. PMID 24150982. 
  12. ^ Yelland MJ, Nikles CJ, McNairn N, Del Mar CB, Schluter PJ, Brown RM (2007). "Celecoxib compared with sustained-release paracetamol for osteoarthritis: a series of n-of-1 trials". Rheumatology 46 (1): 135–40. doi:10.1093/rheumatology/kel195. PMID 16777855. 
  13. ^ Zhang W, Moskowitz RW, Nuki G, Abramson S, Altman RD, Arden N, Bierma-Zeinstra S, Brandt KD, Croft P, Doherty M, Dougados M, Hochberg M, Hunter DJ, Kwoh K, Lohmander LS, Tugwell P (September 2007). "OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, part I: critical appraisal of existing treatment guidelines and systematic review of current research evidence". Osteoarthr. Cartil. 15 (9): 981–1000. doi:10.1016/j.joca.2007.06.014. PMID 17719803. 
  14. ^ Flood J (marec 2010). "The role of acetaminophen in the treatment of osteoarthritis". The American journal of managed care. 16 Suppl Management: S48–54. PMID 20297877. 
  15. ^ da Costa, BR; Reichenbach, S; Keller, N; Nartey, L; Wandel, S; Jüni, P; Trelle, S (21. 5. 2016). "Effectiveness of non-steroidal anti-inflammatory drugs for the treatment of pain in knee and hip osteoarthritis: a network meta-analysis.". Lancet (London, England) 387 (10033): 2093–2105. doi:10.1016/s0140-6736(16)30002-2. PMID 26997557. 
  16. ^ "Celecoxib". The American Society of Health-System Pharmacists. Pridobljeno dne 21. 4. 2014. 
  17. ^ Fan X, Song X (februar 2013). "Review: non-steroidal anti-inflammatory drugs may reduce schizophrenia symptom severity in the short term when added to antipsychotics." (PDF). Evidence-Based Mental Health 16 (1): 10. doi:10.1136/eb-2012-100865. PMID 23093694. 
  18. ^ Müller N, Myint AM, Krause D, Weidinger E, Schwarz MJ (April 2013). "Anti-inflammatory treatment in schizophrenia.". Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 42: 146–53. doi:10.1016/j.pnpbp.2012.11.008. PMID 23178230. 
  19. ^ Na KS, Lee KJ, Lee JS, Cho YS, Jung HY (januar 2014). "Efficacy of adjunctive celecoxib treatment for patients with major depressive disorder: a meta-analysis.". Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 48: 79–85. doi:10.1016/j.pnpbp.2013.09.006. PMID 24056287. 
  20. ^ Rosenblat JD, Cha DS, Mansur RB, McIntyre RS (January 2014). "Inflamed moods: A review of the interactions between inflammation and mood disorders.". Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 53C: 23–34. doi:10.1016/j.pnpbp.2014.01.013. PMID 24468642. 
  21. ^ Fond G, Hamdani N, Kapczinski F, Boukouaci W, Drancourt N, Dargel A, Oliveira J, Le Guen E, Marlinge E, Tamouza R, Leboyer M (marec 2014). "Effectiveness and tolerance of anti-inflammatory drugs' add-on therapy in major mental disorders: a systematic qualitative review.". Acta Psychiatrica Scandinavica 129 (3): 163–79. doi:10.1111/acps.12211. PMID 24215721. 
  22. ^ Solomon SD, McMurray JJ, Pfeffer MA, Wittes J, Fowler R, Finn P, Anderson WF, Zauber A, Hawk E, Bertagnolli M (2005). "Cardiovascular risk associated with celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention". The New England Journal of Medicine (Adenoma Prevention with Celecoxib (APC) Study Investigators) 352 (11): 1071–1080. doi:10.1056/NEJMoa050405. PMID 15713944. 
  23. ^ 23,0 23,1 Guy Howes J. Selective COX-2 inhibitors, NSAIDs and cardiovascular events – is celecoxib the safest choice? Ther Clin Risk Manag. 2007; 3(5): 831–845.
  24. ^ Kimmel SE, Berlin JA, Reilly M, Jaskowiak J, Kishel L, Chittams J, Strom BL (2005). "Patients exposed to rofecoxib and celecoxib have different odds of nonfatal myocardial infarction". Ann. Intern. Med. 142 (3): 157–64. doi:10.7326/0003-4819-142-3-200502010-00005. PMID 15684203. 
  25. ^ Antman EM, et al. (Mar 2007). "Use of nonsteroidal antiinflammatory drugs: an update for clinicians: a scientific statement from the American Heart Association" (PDF). Circulation 115 (12): 1634–1642. doi:10.1161/circulationaha.106.181424. PMID 17325246. 
  26. ^ Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ (2001). "Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors". JAMA 286 (8): 954–9. doi:10.1001/jama.286.8.954. PMID 11509060. 
  27. ^ Jenkins JK, Seligman PJ (6. 4. 2005). "Analysis and recommendations for Agency action regarding nonsteroidal anti-inflammatory drugs and cardiovascular risk [decision memorandum]" (PDF). FDA Center for Drug Evaluation and Research.  od dne januar 2017[slepa povezava]
  28. ^ Chen LC, Ashcroft DM (2006). "Do selective COX-2 inhibitors increase the risk of cerebrovascular events? A meta-analysis of randomized controlled trials". J Clin Pharm Ther 31 (6): 565–76. doi:10.1111/j.1365-2710.2006.00774.x. PMID 17176361. 
  29. ^ Nissen, Steven E.; Yeomans, Neville D.; Solomon, Daniel H.; Lüscher, Thomas F.; Libby, Peter; Husni, M. Elaine; Graham, David Y.; Borer, Jeffrey S.; Wisniewski, Lisa M.; Wolski, Katherine E.; Wang, Qiuqing; Menon, Venu; Ruschitzka, Frank; Gaffney, Michael; Beckerman, Bruce; Berger, Manuela F.; Bao, Weihang; Lincoff, A. Michael (2016). "Cardiovascular Safety of Celecoxib, Naproxen, or Ibuprofen for Arthritis". New England Journal of Medicine 375 (26): 2519–2529. doi:10.1056/NEJMoa1611593. ISSN 0028-4793. PMID 27959716. 
  30. ^ 30,0 30,1 Mathew ST, Devi SG, Prasanth VV, Vinod B (2011). "Efficacy and Safety of COX-2 Inhibitors in the Clinical Management of Arthritis: Mini Review.". ISRN pharmacology 2011: 480291. doi:10.5402/2011/480291. PMC 3197256. PMID 22084715. 
  31. ^ 31,0 31,1 Katzung, edited by Bertram G. (2007). Basic & clinical pharmacology (10th izd.). New York: McGraw-Hill Medical. str. 579. ISBN 9780071451536. 
  32. ^ Shi S, Klotz U (Mar 2008). "Clinical use and pharmacological properties of selective COX-2 inhibitors.". European journal of clinical pharmacology 64 (3): 233–52. doi:10.1007/s00228-007-0400-7. PMID 17999057. 
  33. ^ Conaghan PG (Jun 2012). "A turbulent decade for NSAIDs: update on current concepts of classification, epidemiology, comparative efficacy, and toxicity.". Rheumatology international 32 (6): 1491–502. doi:10.1007/s00296-011-2263-6. PMC 3364420. PMID 22193214. 
  34. ^ DiPiro, Joseph T., Robert L. Talbert, Gary C. Yee, Gary R. Matzke, Barbara G. Wells, and L. Michael Posey. Pharmacotherapy A Pathophysiologic Approach (Pharmacotherapy (Dipiro) Pharmacotherapy (Dipiro)). New York: McGraw-Hill Medical, 2008. Print.
  35. ^ Bhatt DL, Scheiman J, Abraham NS, Antman EM, Chan FK, Furberg CD, Johnson DA, Mahaffey KW, Quigley EM, Harrington RA, Bates ER, Bridges CR, Eisenberg MJ, Ferrari VA, Hlatky MA, Kaul S, Lindner JR, Moliterno DJ, Mukherjee D, Schofield RS, Rosenson RS, Stein JH, Weitz HH, Wesley DJ (28. 10. 2008). "ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents.". Journal of the American College of Cardiology 52 (18): 1502–1517. doi:10.1016/j.jacc.2008.08.002. PMID 19017521. 
  36. ^ Half E, Arber N (Feb 2009). "Colon cancer: preventive agents and the present status of chemoprevention.". Expert opinion on pharmacotherapy 10 (2): 211–9. doi:10.1517/14656560802560153. PMID 19236194. 
  37. ^ Assefnia S, Dakshanamurthy S, Guidry Auvil JM, Hampel C, Anastasiadis PZ, Kallakury B, Uren A, Foley DW, Brown ML, Shapiro L, Brenner M, Haigh D, Byers SW (marec 2014). "Cadherin-11 in poor prognosis malignancies and rheumatoid arthritis: common target, common therapies". Oncotarget 5 (6): 1458–1474. doi:10.18632/oncotarget.1538. PMC 4039224. PMID 24681547.