Palbociklib

Palbociklib
Klinični podatki
Blagovne znamke	Ibrance, drugi
Sinonimi	PD-0332991
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a615013
Licenčni podatki	EU EMA: by INN; ZDA DailyMed: Palbociclib;
Nosečnostna; kategorija	AU: D ; ZDA: N (ni opredeljeno) ;
Način uporabe	skozi usta (kapse)
Oznaka ATC	L01EF01 (WHO) ;
Pravni status
Pravni status	AU: S4 (le na recept) ; UK: Rp (Le na recept) ; ZDA: le na recept ;
Farmakokinetični podatki
Biološka razpoložljivost	46 %
Vezava na beljakovine	85 %
Presnova	v jetrih (CYP3A, SULT2A1, glukuronidacija)
Razpolovni čas	29 (± 5) h
Izločanje	74 % z blatom, 18 % s sečem
Identifikatorji
	IUPAC ime 6-acetil-8-ciklopentil-5-metil-2-{{#parsoidfragment:1}}{[5-(1-piperazinil)-2-piridinil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-on;
Številka CAS	571190-30-2;
PubChem CID	5330286;
DrugBank	DB09073;
ChemSpider	4487437;
UNII	G9ZF61LE7G;
KEGG	D10372;
ChEBI	CHEBI:85993;
ChEMBL	ChEMBL189963;
PDB ligand	LQQ (PDBe, RCSB PDB);
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID40972590 ;
ECHA InfoCard	100.238.221
Kemični in fizikalni podatki
Formula	C24H29N7O2
Mol. masa	447,54 g·mol−1
3D model (JSmol)	Interactive image;
	SMILES O=C2N(c1nc(ncc1/C(=C2/C(=O)C)C)Nc3ncc(cc3)N4CCNCC4)C5CCCC5;
	InChI InChI=1S/C24H29N7O2/c1-15-19-14-27-24(28-20-8-7-18(13-26-20)30-11-9-25-10-12-30)29-22(19)31(17-5-3-4-6-17)23(33)21(15)16(2)32/h7-8,13-14,17,25H,3-6,9-12H2,1-2H3,(H,26,27,28,29); Key:AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N;

Palbociklib, pod tržnim imenom Ibrance, je zdravilo farmacevtskega podjetja Pfizer, ki se uporablja za zdravljenje hormonsko pozitivnega in HER2-negativnega raka dojke. Deluje kot selektivni zaviralec encimov od ciklina odvisnih kinaz 4 in 6 (CDK4 in CDK6).^[1]^[2]^[3] Palbociklib je prva učinkovina iz skupine zaviralcev od ciklina odvisnih kinaz, ki so jo odobrili za klinično uporabo.^[4]

Mehanizem delovanja

Več informacij: zaviralec od ciklina odvisnih kinaz

Palbociklib je selektivni zaviralec od ciklina odvisnih kinaz 4 in 6 (CDK4 in CDK6).^[1]^[2]^[3]

V fazi G1 celičnega cikla mora sesalčja celica preiti nadzorno točko G1/S, da se lahko celični cikel dokonča in celica razdeli. CDK4 in CDK6 tvorita kompleks s ciklinom D in omogočita fosforilacijo retinoblastomske beljakovine (Rb); s tem celica lahko preide nadzorno točko G1/S ter se razdeli.^[5] Uravnavanje ene ali več beljakovin v delovanju omenjene nadzorne točke je pri številnih vrtah raka moteno. Z zaviranjem CDK4/6 palbociklib prepreči fosforilacijo beljakovine Rb. S tem celica ne more preiti nadzorne točke G1/S in izstopiti iz faze G1 ter posledično zaključiti celičnega cikla.^[5]

Pot uporabe

Palbociklib se uporablja skozi usta (peroralno), s hrano. Daje se 21 zaporednih dni, nato sledi sedemdnevni premor. Uporablja se v kombinaciji s hormonskim zdravljenjem, bodisi z zaviralcem aromataze (kot je letrozol) ali fulvestrantom.^[6]^[7] Bolniki sočasno ne smejo uporabljati zdravil, ki zavirajo ali inducirajo encim CYP3A. Potrebna je tudi previdnost pri sočasni uporabi grenivkinega soka.^[6]

Klinična uporaba

Palbociklib sta ameriški Urad za prehrano in zdravila in Evropska agencija za zdravila odobrila za zdravljenje lokalno napredovalega ali razsejanega hormonsko pozitivnega in HER2-negativnega raka dojke pri bolnicah, ki so prejele predhodno endokrino zdravljenje.^[8]^[7] Uporablja se sočasno zaviralcem aromataze ali fulvestrantom. Pri ženskah v pred- in perimenopavzi je treba endokrino zdravljenje kombinirati z agonistom gonadoliberina.^[7]

Neželeni učinki

Pri večini bolnic, ki prejemajo zdravljenje s pablociklibom, se pojavi nevtropenija (znižano število nevtrofilcev, vrste belih krvničk, v krvi). Nevtropenija vpliva na imunski sistem in je verjetno odgovorna za drugi najpogostejši neželeni učinek palbocikliba, okužbe.^[9] Med pogoste neželene učinke spadata tudi levkopenija in slabokrvnost.^[9] Neželeni učinki, ki se pojavijo pri več kot 10 % bolnikov, zajemajo tudi utrujenost, slabost, drisko, okužbe dihal, glavobol, trombocitopenijo, bruhanje in zmanjšan tek.^[10]^[9]

Sklici

1 2 Finn, RS; Dering, J; Conklin, D; Kalous, O; Cohen, DJ; Desai, AJ; Ginther, C; Atefi, M; in sod. (2009). »PD 0332991, a selective cyclin D kinase 4/6 inhibitor, preferentially inhibits proliferation of luminal estrogen receptor-positive human breast cancer cell lines in vitro«. Breast Cancer Research. 11 (5): R77. doi:10.1186/bcr2419. PMC 2790859. PMID 19874578.
1 2 Rocca A, Farolfi A, Bravaccini S, Schirone A, Amadori D (2014). »Palbociclib (PD 0332991): targeting the cell cycle machinery in breast cancer«. Expert Opin Pharmacother. 15 (3): 407–20. doi:10.1517/14656566.2014.870555. PMID 24369047. S2CID 23229580.
1 2 Privšek N., Grašič Kuhar C. Učinkovitost in najpogostejši neželeni učinki zdravljenja z zaviralci od ciklina odvisnih kinaz 4 in 6 (CDK 4/6) pri metastatskem raku dojke. Onkologija, leto XXV, št. 2, december 2021: 48–53.
↑ »Updated Data from Phase 3 Trial of IBRANCE (palbociclib) Plus Letrozole in HR+, HER2- Metastatic Breast Cancer Confirm Improvement in Progression-Free Survival | Pfizer: One of the world's premier biopharmaceutical companies«. Pfizer. Pridobljeno 16. decembra 2017.
1 2 Xu, Hanxiao; Yu, Shengnan; Liu, Qian; Yuan, Xun; Mani, Sridhar; Pestell, Richard G.; Wu, Kongming (24. april 2017). »Recent advances of highly selective CDK4/6 inhibitors in breast cancer«. Journal of Hematology & Oncology. 10 (1): 97. doi:10.1186/s13045-017-0467-2. ISSN 1756-8722. PMC 5404666. PMID 28438180.
1 2 »IBRANCE FDA Drug Label« (PDF). Pridobljeno 15. decembra 2017.
1 2 3 https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/ibrance-epar-product-information_sl.pdf Povzetek glavnih značilnosti zdravila Ibrance, Evropska agencija za zdravila, vpogled: 21. 10. 2022.
↑ »FDA Approves Palbociclib for Metastatic Breast Cancer«. OncLive. 3. februar 2015. Arhivirano iz prvotnega spletišča dne 31. oktobra 2018. Pridobljeno 21. oktobra 2022.
1 2 3 Research, Center for Drug Evaluation and. »Approved Drugs - Palbociclib (IBRANCE)«. www.fda.gov. Pridobljeno 16. decembra 2017.
↑ Turner, Nicholas C.; Ro, Jungsil; André, Fabrice; Loi, Sherene; Verma, Sunil; Iwata, Hiroji; Harbeck, Nadia; Loibl, Sibylle; Huang Bartlett, Cynthia (16. julij 2015). »Palbociclib in Hormone-Receptor–Positive Advanced Breast Cancer«. New England Journal of Medicine. 373 (3): 209–219. doi:10.1056/NEJMoa1505270. ISSN 0028-4793. PMID 26030518.

[Finn2009-1] 1 2 Finn, RS; Dering, J; Conklin, D; Kalous, O; Cohen, DJ; Desai, AJ; Ginther, C; Atefi, M; in sod. (2009). »PD 0332991, a selective cyclin D kinase 4/6 inhibitor, preferentially inhibits proliferation of luminal estrogen receptor-positive human breast cancer cell lines in vitro«. Breast Cancer Research. 11 (5): R77. doi:10.1186/bcr2419. PMC 2790859. PMID 19874578.

[pmid24369047-2] 1 2 Rocca A, Farolfi A, Bravaccini S, Schirone A, Amadori D (2014). »Palbociclib (PD 0332991): targeting the cell cycle machinery in breast cancer«. Expert Opin Pharmacother. 15 (3): 407–20. doi:10.1517/14656566.2014.870555. PMID 24369047. S2CID 23229580.

[Privsek-3] 1 2 Privšek N., Grašič Kuhar C. Učinkovitost in najpogostejši neželeni učinki zdravljenja z zaviralci od ciklina odvisnih kinaz 4 in 6 (CDK 4/6) pri metastatskem raku dojke. Onkologija, leto XXV, št. 2, december 2021: 48–53.

[pfizer.com-4] »Updated Data from Phase 3 Trial of IBRANCE (palbociclib) Plus Letrozole in HR+, HER2- Metastatic Breast Cancer Confirm Improvement in Progression-Free Survival | Pfizer: One of the world's premier biopharmaceutical companies«. Pfizer. Pridobljeno 16. decembra 2017.

[:1-5] 1 2 Xu, Hanxiao; Yu, Shengnan; Liu, Qian; Yuan, Xun; Mani, Sridhar; Pestell, Richard G.; Wu, Kongming (24. april 2017). »Recent advances of highly selective CDK4/6 inhibitors in breast cancer«. Journal of Hematology & Oncology. 10 (1): 97. doi:10.1186/s13045-017-0467-2. ISSN 1756-8722. PMC 5404666. PMID 28438180.

[:0-6] 1 2 »IBRANCE FDA Drug Label« (PDF). Pridobljeno 15. decembra 2017.

[SmPC_Ibrance-7] 1 2 3 https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/ibrance-epar-product-information_sl.pdf Povzetek glavnih značilnosti zdravila Ibrance, Evropska agencija za zdravila, vpogled: 21. 10. 2022.

[8] »FDA Approves Palbociclib for Metastatic Breast Cancer«. OncLive. 3. februar 2015. Arhivirano iz prvotnega spletišča dne 31. oktobra 2018. Pridobljeno 21. oktobra 2022.

[Research-9] 1 2 3 Research, Center for Drug Evaluation and. »Approved Drugs - Palbociclib (IBRANCE)«. www.fda.gov. Pridobljeno 16. decembra 2017.

[10] Turner, Nicholas C.; Ro, Jungsil; André, Fabrice; Loi, Sherene; Verma, Sunil; Iwata, Hiroji; Harbeck, Nadia; Loibl, Sibylle; Huang Bartlett, Cynthia (16. julij 2015). »Palbociclib in Hormone-Receptor–Positive Advanced Breast Cancer«. New England Journal of Medicine. 373 (3): 209–219. doi:10.1056/NEJMoa1505270. ISSN 0028-4793. PMID 26030518.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]