Zidovudin

Iz Wikipedije, proste enciklopedije
Jump to navigation Jump to search
Zidovudin
Zidovudine Structural Formulae V.2.svg
Zidovudine-3D-balls.png
Sistematično (IUPAC) ime
1-[(2R,4S,5S)-4-azido-5-(hidroksimetil)oksolan-2-il]-5-metil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-2,4-dion
Klinični podatki
Nosečnostna
kategorija
  • AU: B3
  • ZDA: C (možna škodljivost)
Način uporabeperoralno
Farmakokinetični podatki
Biološka razpoložljivostabsorpcija skoraj popolna, po učinku prvega prehoda je biološka uporabnost ok. 65% ( 52–75%)
Vezava na beljakovine30–38 %
Presnovajetrna
Razpolovni čas0,5–3 h
Izločanjeskozi ledvice
Identifikatorji
Številka CAS30516-87-1
Oznaka ATCJ05AF01 (WHO)
PubChemCID 35370
DrugBankDB00495
ChemSpider32555
UNII4B9XT59T7S
KEGGD00413
ChEMBLCHEMBL129
Kemični podatki
FormulaC10H13N5O4
Mol. masa267,242 g/mol

Zidovudin (mednarodno nelastniško ime, včasih okrajšano kot ZDV) ali azidotimidin (okrajšano AZT) je nukleozidni zaviralec reverzne transkriptaze, vrsta protiretrovirusnega zdravila, ki se uporablja za zdravljenje okužbe z virusom HIV. Je kemijski analog timidina.

Zidovudin (pod tržnima imenoma Retrovir in Retrovis) je bilo prvo zdravilo, ki je bilo odobreno za zdravljenje okužbe s HIV-om. Pomenil je veliko spremembo v zdravljenju te okužbe ter v 90-ih letih pomagal pri premagovanju prepričanja, da pomenita HIV in aids smrtno obsodbo. Močno zavre razmnoževanje virusa v organizmu, vendar okužbe ne pozdravi popolnoma in s tem lahko čez čas virus postane odporen proti zdravilu, zato se AZT običajno uporablja skupaj z drugimi protivirusnimi zdravili. AZT je tudi sestavina večkomponentnih zdravil, npr. Combivirja in Trizivirja. Svetovna zdravstvena organizacija ga je uvrstila na svoj seznam osnovnih zdravil, torej zdravil, potrebnih za doseganje minimalne oskrbe zdravstvenega sistema.[1]

Zgodovina[uredi | uredi kodo]

Razvoj[uredi | uredi kodo]

V 50-ih letih je na pomenu pridobivala domneva, da je večina vrst rakavih obolenj posledica okužbe z retrovirusi. Že dlje časa je bilo znano, da večino vrst raka pri ptičih povzročijo retrovirusi, vendar pa zdravila proti retrovirusom niso bila poznana. S tem se je začelo pospešeno iskanje zdravil, ki bi bila učinkovita proti retrovirusom in ki naj bi prinesla splošno uporabno zdravilo zoper raka.

Leta 1964 je Jerome Horwitz s podporo ameriškega Nacionalnega inštituta za zdravje prvi sintetiziral zidovudin.[2][3][4] Ker pa se je na miših izkazalo, da ni učinkovit proti tumorjem, so nadaljnji razvoj odložili.[2][5] Leta 1974 je Wolfram Ostertag z nemškega Inštituta Maxa Plancka na celični kulturi dokazal, da je AZT učinkovit proti Friendovem virusu levkemije, retrovirusu, ki povzroča levkemijo pri miših in podganah.[6]

Načrt o razvoju splošnega zdravila proti raku je propadel in danes velja ocena, da virusi povzročijo le 10 do 20 % vseh rakov pri ljudeh. Vendar pa so raziskave s tega obdobja močno doprinesle k poznavanju raka ter hitremu razvoju protiretrovirusnih zdravil, ki so svojo uporabnost našla šele kasneje. Ameriški Urad za prehrano in zdravila je odobril zidovudin v ZDA 20. marca 1987.[7]

HIV[uredi | uredi kodo]

Leta 1984, kmalu po potrditvi, da je povzročitelj aidsa virus HIV, je farmacevtsko podjetje Burroughs-Wellcome Company (sedaj GlaxoSmithKline) začelo z raziskavami na spojinah, ki bi bile učinkovite pri tej bolezni. Osredotočili so se na encim reverzno transkriptazo, ki retrovirusom omogoča podvojevanje. Znanstveniki pri podjetju Burroughs-Wellcome so začeli z identificiranjem in sintetiziranjem spojin in razvili so presejalni test za ugotavljanje aktivnosti spojin proti murinim (mišjim) retrovirusom (niso pa delali raziskav neposredno na virusu HIV). Spojina, ki so jo imenovali "BW A509U" (šlo je za zidovudin), se je izkazala za zelo aktivno. Istočasno so začeli z iskanjem zdravljenja za HIV/aids tudi na ameriškem Nacionalnem inštitutu za raka (National Cancer Institute, NCI) in obe ustanovi sta se nato odločili sodelovati. Februarja 1985 so znanstveniki pri NCI ugotovili, da je spojina BW A509U in vitro močno aktivna tudi proti virusu HIV. Čez tri mesece so NCI, podjetje Burroughs-Wellcome ter Univerza Duke pričeli s prvo fazo kliničnega preskušanja zidovudina.[2][8][9][10] Rezultati so pokazali, da bi se zidovudin lahko varno uporabljal pri bolnikih, okuženih s HIV-om, in da bi lahko v njihovi krvi povečal število celic CD4.

S placebom nadzorovano, randomizirano raziskavo je nato izvedlo podjetje Burroughs-Wellcome. Izkazalo se je, da lahko zidovudin podaljša življenje bolnikom z aidsom.[11] Podjetje je učinkovino patentiralo še leta 1985. Urad za prehrano in zdravila je zidovudinu po pospešenem postopku odobril dovoljenje za promet 20. marca 1987, in sicer za zdravljenje okužbe s HIV-om, aidsa ter t. i. z aidom povezanega kompleksa (danes opuščen izraz za skupek simptomov pred samim izbruhom aidsa).[7] Obdobje, ki je minilo med laboratorijskim dokazom, da je zdravilo učinkovito proti virusu HIV in odobritvijo dovoljenja za promet, je znašalo le 25 mesecev in je bilo eno najkrajših pri razvoju zdravila v bližnji zgodovini.

Leta 1990 je zidovudin pridobil tudi dovoljenje za uporabo v preventivnem zdravljenju.

Sprva se je zidovudin uporabljal v višjih odmerkih od današnjih (tipičen odmerek je bil 400 mg vsake 4 ure, tudi ponoči). Vendar takrat ni bilo poznanih drugih zdravil in so bile koristi zdravljenja večje od tveganj zaradi škodljivih učinkov, zlasti slabokrvnosti.

Dandanes se uporabljajo nižji odmerki (npr. 300 mg dvakrat dnevno), vendar praviloma kot del visokoaktivnega protiretrovirusnega zdravljenja (angl. highly active antiretroviral therapy = HAART). AZT se daje sočasno z drugimi zdravili, da se zmanjša verjetnost nastanka mutacij, ki vodijo do odpornosti virusa proti zdravilom.[12][13]

Neželeni učinki[uredi | uredi kodo]

Kronično zdravljenje z visokimi odmerki zidovudina se povezuje z znatnimi neželenimi učinki, vključno s slabokrvnostjo (anemijo), nevtropenijo, hepatotoksičnostjo, kardiomiopatijo in miopatijo. Poškodbe celic srčne mišice so po prekinitvi zdravljenja povratne; možni vzroki so delovanje na mitohondrijsko DNK, občutljivost γ-DNK polimeraze v celičnih mitohondrijih na zidovudin,[14] izčrpavanje zalog timidin trifosfata, oksidativni stres, redukcija znotrajceličnega L-karnitina in apoptoza celic srčne mišičnine.[15] Slabokrvnost, povzročena z zidovudinom, se lahko zdravi z uporabo eritropoetina, ki spodbudi proizvodnjo rdečih krvničk.[16][17] Zdravila, ki zavirajo glukuronidacijo v jetrih (npr. indometacin, acetilsalicilna kislina, trimetoprim) upočasnijo izločanje zidovudina in povečajo njegovo toksičnost.[18] Manj hudi neželeni učinki vključujejo siljenje na bruhanje in bruhanje, glavobol, spremenjeno porazdelitev telesnega maščevja, motnje spanja in neješčnost. Redkejši, a potencialno hudi neželeni učinki so razbarvanje nohtov, motnje razpoloženja, mravljičenje ali odrevenelost dlani ali stopal, nenormalno nastajanje modric in krvavitve ter krči. Hude preobčutljivostne reakcije so redke.[19]

Viri[uredi | uredi kodo]

  1. "WHO Model List of Essential Medicines" (PDF). World Health Organization. March 2005. Pridobljeno dne 12. 3. 2006. 
  2. 2,0 2,1 2,2 Broder, S. (2009). "The development of antiretroviral therapy and its impact on the HIV-1/AIDS pandemic". Antiviral Research 85 (1): 1–2. PMC 2815149. PMID 20018391. doi:10.1016/j.antiviral.2009.10.002.  uredi
  3. Horwitz, JP; Chua, J; Noel, MJ (1964). "The monomesylates of 1-(2-deoxy-bd-lyxofuranosyl) thymines". Org. Chem. Ser. Monogr 29: 2076–2079. doi:10.1021/jo01030a546. 
  4. Detours V; Henry D (writers/directors) (2002). I am alive today (history of an AIDS drug) (Film). ADR Productions/Good & Bad News. 
  5. "A Failure Led to Drug Against AIDS". The New York Times. 1986-09-20. Pridobljeno dne 2010-06-30. 
  6. Ostertag, W.; Roesler, G.; Krieg, C. J.; Kind, J.; Cole, T.; Crozier, T.; Gaedicke, G.; Steinheider, G.; Kluge, N.; Dube, S. (1974). "Induction of endogenous virus and of thymidine kinase by bromodeoxyuridine in cell cultures transformed by Friend virus". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 71 (12): 4980–4985. Bibcode:1974PNAS...71.4980O. PMC 434023. PMID 4531031. doi:10.1073/pnas.71.12.4980.  uredi
  7. 7,0 7,1 Cimons, Marlene (21. marec 1987). "U.S. Approves Sale of AZT to AIDS Patients". Los Angeles Times. str. 1. 
  8. Mitsuya H, Weinhold K, Furman P, St Clair M, Lehrman S, Gallo R, Bolognesi D, Barry D, Broder S (1985). "3'-Azido-3'-deoxythymidine (BW A509U): an antiviral agent that inhibits the infectivity and cytopathic effect of human T-lymphotropic virus type III/lymphadenopathy-associated virus in vitro.". Proc Natl Acad Sci USA 82 (20): 7096–7100. PMC 391317. PMID 2413459. doi:10.1073/pnas.82.20.7096. 
  9. Yarchoan R, Mitsuya H, Myers C, Broder S (1989). "Clinical pharmacology of 3'-azido-2',3'-dideoxythymidine (zidovudine) and related dideoxynucleosides.". N Engl J Med 321 (11): 726–38. PMID 2671731. doi:10.1056/NEJM198909143211106. 
  10. Yarchoan R, Klecker R, Weinhold K, Markham P, Lyerly H, Durack D, Gelmann E, Lehrman S, Blum R, Barry D (1986). "Administration of 3'-azido-3'-deoxythymidine, an inhibitor of HTLV-III/LAV replication, to patients with AIDS or AIDS-related complex.". Lancet 1 (8481): 575–80. PMID 2869302. doi:10.1016/S0140-6736(86)92808-4. 
  11. Fischl MA, Richman DD, Grieco MH, Gottlieb MS, Volberding PA, Laskin OL, Leedom JM, Groopman JE, Mildvan D, Schooley RT et al. (1987). "The efficacy of azidothymidine (AZT) in the treatment of patients with AIDS and AIDS-related complex. A double-blind, placebo-controlled trial.". N Engl J Med 317 (4): 185–191. PMID 3299089. doi:10.1056/NEJM198707233170401. 
  12. De Clercq E (1994). "HIV resistance to reverse transcriptase inhibitors.". Biochem Pharmacol 47 (2): 155–69. PMID 7508227. doi:10.1016/0006-2952(94)90001-9. 
  13. Yarchoan R, Mitsuya H, Broder S (1988). "AIDS therapies.". Sci Am 259 (4): 110–9. PMID 3072667. doi:10.1038/scientificamerican1088-110. 
  14. Scruggs, E. R.; Dirks Naylor, A. J. (2008). "Mechanisms of zidovudine-induced mitochondrial toxicity and myopathy" (pdf). Pharmacology 82 (2): 83–88. PMID 18504416. doi:10.1159/000134943.  uredi
  15. Scruggs, E. R.; Dirks Naylor, A. J. (2008). "Mechanisms of zidovudine-induced mitochondrial toxicity and myopathy" (pdf). Pharmacology 82 (2): 83–88. PMID 18504416. doi:10.1159/000134943.  uredi
  16. Fisher, J. W. (1997). "Erythropoietin: physiologic and pharmacologic aspects". Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine. Society for Experimental Biology and Medicine 216 (3): 358–369. PMID 9402140. doi:10.3181/00379727-216-44183.  uredi
  17. Fisher, J. W. (2003). "Erythropoietin: physiology and pharmacology update". Experimental biology and medicine (Maywood, N.J.) 228 (1): 1–14. PMID 12524467.  uredi
  18. "ZIDOVUDINE (AZT) - ORAL (Retrovir) side effects, medical uses, and drug interactions". MedicineNet. Pridobljeno dne 9. 1. 2006. 
  19. "zidovudine, Retrovir". Medicinenet.com. 12. 8. 2010. Pridobljeno dne 14. 12. 2010.