Ketamin

Iz Wikipedije, proste enciklopedije
Jump to navigation Jump to search
Ketamin
Ketamine.svg
S-ketamine-3D-balls.png
Sistematično (IUPAC) ime
(RS)-2-(2-klorofenil)-2-(metilamino)-cikloheksan-1-on
Klinični podatki
AHFS/Drugs.com Consumer Drug Information
Nosečnostna
kategorija
  • ZDA: C (možna škodljivost)
Odvisnost nizka / srednja
Način uporabe IV, IM, nazalno, peroralno.
Farmakokinetični podatki
Biološka razpoložljivost IV ~99%, IM ~93%, nazalno ~25-50%, peroralno ~18% [1]
Presnova jetrna (primarno CYP3A4)[2]
Začetek delovanja < 5min (IV, IM), < 15min nazalno, < 30min peroralno
Razpolovni čas 2-4 ure [3]
Čas delovanja < 60 min
Izločanje ledvično >90% [3]
Identifikatorji
Številka CAS 6740-88-1
Oznaka ATC N01AX03 (WHO) N01AX14
PubChem CID 3821
IUPHAR/BPS 4233
DrugBank DB01221
ChemSpider 3689
UNII 690G0D6V8H
KEGG D08098
ChEBI CHEBI:6121
ChEMBL CHEMBL742
Sinonimi K, Keta, special K, Drago
Kemični podatki
Formula C13H16ClNO
Mol. masa 237.725 g/mol
Fizikalni podatki
Tališče 262.5 °C HCl, 92.5 °C (198.5 °F) prosta baza[5]
Topnost v vodi 200 [4] mg/mL (20 °C)

Ketamin je arilcikloheksilaminska spojina, ki je že več kot pol stoletja v uporabi v medicini ter veterini kot sredstvo za hitro indukcijo in vzdrževanje stanja globoke disociativne anestezije. Ob pestremu naboru kliničnih aplikacij velja za učinkovito in precej varno zdravilo, saj relativno blago vpliva na delovanje obtočil in omogoča nemoteno delovanje dihal.

Ketamin ima kompleksen in še vedno ne povsem jasen mehanizem delovanja, ki je dodatno zapleten zaradi kiralnosti molekule, vendar primarno deluje kot nekompetitivni NMDA (N-metil D-aspartat) antagonist, kar naj bi bilo ključno za njegove anestetične, analgetične, antidepresivne, nevroprotektivne ter tudi halucinogene učinke.[6]

Danes je ketamin najbolj uporabljan anestetik v veterini in spada med osnovna zdravila Svetovne zdravstvene organizacije.[7]

Zgodovina[uredi | uredi kodo]

Ketamin je leta 1962 prvi sitentiziral Calvin L. Stevens. Ameriški profesor organske kemije je takrat kot svetovalec v laboratorijih Parke-Davis raziskoval možne derivate fenciklidina (PCP), potentnega disociativnega anestetika, ki je neprimeren za klinično rabo, saj povzroča dolgotrajne in intenzivne halucinacije ter posledično psihotične simptome (deluzije, delirij, psihoze) pri mnogih pacientih. Razvil je ketamin (raziskovalno ime CI-581), ki je kratkotrajnejše zdravilo z manj izrazitimi psihomimetičnimi učinki. [8]

Do množične rabe v zdravstvene namene pride po odobritvi FDA, v letu 1970, ko ga je ameriška vojska začela uporabljati kot analgetik ter anestetik (''buddy drug'') na bojnih poljih v Vietnamu. Na prelomu tisočletja je postal zaradi svojih psihedeličnih učinkov priljubljen kot rekreativna droga na zabavah z elektronsko plesno glasbo, [9] kar je privedlo do številnih zlorab, zato ga v ZDA, Združenem kraljestvu, Kanadi, Avstraliji ter nekaterih azijskih državah klasificirajo in regulirajo njegovo uporabo, medtem ko Organizacija združenih narodov, Portugalska, Avstrija in Slovenija ketamina trenutno ne uvrščajo na seznam skupin prepovedanih drog.

Uporaba[uredi | uredi kodo]

V medicini[uredi | uredi kodo]

Anestezija[uredi | uredi kodo]

Ketamin se uporablja kot anestetik za otroke, bolnike z astmo ter ljudi s kroničnimi obolenji dihal. Prednost ketamina je, da v primerjavi z ostalimi anestetiki nima tako izrazitega vpliva na dihanje, kar je posebno pomembno pri pacientih ki imajo že sicer težave z dihali.[10] Zaradi stranskih psihtropnih učinkov, ki so predvsem pri odraslih (manj pri otrocih) lahko tudi nevarno psihomimetični, se pri anesteziji pogosto uporablja v kombinaciji z benzodiazepini.

Protibolečinsko delovanje[uredi | uredi kodo]

Ketamin je precej učinkovit analgetik, ki lajša sindrome kroničnih bolečin (npr. pri nevropatiji, fibromialgiji, poherpetični nevralgiji, migrenah in opeklinah),[11] uporablja pa se tudi za blaženje bolečin po operacijah, saj zmanjša potrebo po morfiju in slabost, ki sledi operaciji. Kot analgetik je primeren predvsem v kombinaciji z opioidi, saj v tem primeru zadostujejo že manjši odmerki brez pretiranih stranskih učinkov.[12]

Antidepresivno delovanje[uredi | uredi kodo]

Antidepresivno delovanje ketamina pri manjših (subanestetičnih) dozah bi naj bilo posredno povezano z aktivacijo AMPA receptorjev [13][14], čeravno se mnogo raziskav preučuje vpliv aktivacije mTOR signalne poti na sproščanje nevrotropičnega faktorja BDNF ter posledičen dobrodejni vpliv na nevroplastične procese, predvsem na formiranje novih sinaps, povečano konektivnost ter hitro normalizacijo s stresom povezanih sprememb v možganski skorji. [15][16][17] [18][19] Pomembno vlogo bi lahko igral pri zdravljenju najtežjih oblik depresije, že sedaj pa velja za potencialno izjemno uporabno zdravilo pri pacientih s samomorilskimi težnjami.[20] Obstajajo tudi omejeni dokazi o učinkovitosti ketamina pri post-travmatski stresni, obsesivno kompulzivni in bipolarni motnji.[21][22][23]

V veterini[uredi | uredi kodo]

V veterini je ketamin bistveno zdravilo, saj gre za edini anestetik, ki je varen in dobro testiran na celem spekru živali, ki jih veterinarji zdravijo. Zaradi njegovih anestetičnih in analgetičnih učinkov (npr. na mačke, pse, zajce, podgane, konje, lose, morske leve in slone) je del skoraj vsake veterinarske prakse v Evropi in širom sveta. [24]

Rekreativno[uredi | uredi kodo]

Rekreativna uporaba ketamina se je začela v 70ih letih v Ameriki in se sčasoma razširila tudi v Evropo, Azijo in Avstralijo. Pričetek množične rekreativne rabe ketamina sega v obdobje devetdesetih in prvih let 20. stoletja, ko je ketamin ob razmahu t.i. "rave" kulture postal ena osrednjih drog, ki se uporabljajo na zabavah z elektronsko plesno glasbo (izvirno v Združenem kraljestvu ter New Yorku), kasneje pa je postal popularen tudi v bolj privatnih okoliščinah in znan kot ena najbolj intenzivnih psihedeličnih drog.[25]

Pričetek rekreativne uporabe ob razmahu elektronske plesne glasbe

Z razmahom rekreativne uporabe se je izkazalo, da je za ketamin značilna relativno nizka stopnja nevarnosti za razvoj psihične odvisnosti, ki pa lahko ob redni zlorabi (več gramov dnevno) pri odvisnikih preraste tudi v psihopatološke motnje (disociacijo, anksioznost, shizofrenijo) in zaradi naraščajoče tolerance in posledično vse večjega vnosa, povzroči resne okvare urnirarnega trakta [26][27], kar vodi k inkontinenci ter privede do grozljivih poškodb mehurja.[28][29] Posebno nevarnost pri rekreativnih uporabnikih predstavlja sočasna uporaba ketamina v kombinaciji s kakšno izmed prepovedanih psihoaktivnih substanc, predvsem to velja za tiste iz razreda depresantov (alkohol, opioidi), saj se poveča njihov učinek ter za nekatere stimulanse (kokain, amfetamin), ker lahko zaradi povišanega srčnega utripa in krvnega tlaka pride do problemov s srcem. [30]

Za disociativno stanje, ki ga povzroči ketamin, sta značilna depersonalizacija (občutek odmaknjenosti od samega sebe) in derealizacija (občutek odmaknjenosti od zunanjega sveta).[31] Ob visokih odmerkih lahko uporabniki doživijo t.i. "K-luknjo", stanje ekstremne disociacije, ki ga lahko spremljajo vidne in slušne halucinacije.[32][33] V letu 1978 je eminenten zdravnik in raziskovalec John C. Lilly (1915–2001), ki si je sam mnogokrat administriral ketamin z namenom indukcije spremenjenega stanja zavesti, tovrstna unikatna psihedelična doživetja s ketaminom opisal kot "a peeping Tom at the keyhole of eternity". [34]

Načini uporabe[uredi | uredi kodo]

Intramuskularno/Intravensko[uredi | uredi kodo]
Viale s ketaminom

Aplikacija z vbrizganjem injekcije z raztopino ketamina v mišico ali veno je najnevarnejši način uporabe pri odvisnikih, saj ti vsled reguliranosti pridobijo ketamin vprašljive kvalitete, ki morda lahko vsebuje tudi škodljive primesi, ga uporabljajo v nehigienskih razmerah in neprimernem okolju, medtem ko se največ in tudi precej varno [35] uporablja v kliničnih pogojih. Vbrizgavanje zagotavlja največji izkoristek ter takojšnje delovanje zdravila.[36]

Nazalno[uredi | uredi kodo]

Njuhanje je najbolj pogost način uporabe med rekreativnimi uporabniki, ki ketamin v obliki prahu ali kristalov najprej zdrobijo ali pa skuhajo in nato vdihnejo skozi nos. Ob zlorabi lahko nazalen način uporabe pri odvisnikih povzroči v nosu razjede in poškoduje nosni pretin.[37]

Peroralno[uredi | uredi kodo]

Peroralno jemanje ketamina (navadno zavitega v papir ali v kapsuli) je med rekreativnimi uporabniki precej redek način uporabe, za katerega pa je značilno, da zamakne pričetek in podaljša čas delovanja. [38]

Farmakologija[uredi | uredi kodo]

Ketamin je zaradi svoje zmožnosti, da povzroči stanje disociacije, skorajda unikaten med anestetiki. Za disociativno anestezijo, ki ob enkratni administraciji traja le 5–10 minut, je značilna somatična senzorna deprivacija ali blokada, ki pacienta ščiti pred zaznavanjem zunanjih avditornih, vizualnih, predvsem pa bolečih dražljajev in privede do neodzivnosti ter nezavedanja.

Farmakodinamika[uredi | uredi kodo]

Primarno deluje kot nekompetitivni antagonist, ki se veže na kationske kanalčke NMDA receptorjev, odgovorne za prehajanje električnih signalov med možgani in hrbtenico.[39] Posledično tako interferira tudi z eksciatatornima animokislinskima prenašalcema aspartatom in, pomembneje, najbolj razširjenim ekscitatornim živčnim prenašalcem pri vretenčarjih, glutamatom.

Poleg tega deluje tudi kot dopaminski agonist za D2 receptor,[40] inhibitor ponovnega prevzema serotonina, dopamina in norepinefrina,[41] agonist sigma receptorjev 1 in 2,[42][43] šibek agonist za μ-opioidne in κ-opioidne ter zelo šibek za δ-opioidne receptorje, aktivira AMPA receptorje[44] ter deluje kot šibek antagonist mACh receptorjev in negativni alusterični modulator za nACh receptorje.[45]

Farmakokinetika[uredi | uredi kodo]

Ketamin se lahko absorbira intravensko, intramuskularno, topično ali peroralno. Kadar je zaužit peroralno, ga jetra (CYP3A4, v manjši meri tudi CYP2B6 in CYP2C9) v procesu N-demetilacije pretvorijo v norketamin in nato dalje v dehidronorketamin.[46]

Biodrazpoložljivost znaša približno 16–20 % peroralno, 93 % intramuskularno, 25–50 % nazalno, 30 % sublingvalno in 30 % rektalno.[47][48] Najvišja koncentracija v plazmi se pri aplikaciji z injiciranjem doseže po 5–15 minutah, 20–60 minutah nazalno in 20–45 minutah peroralno. Čas delovanja v kliničnem okolju znaša med pol in dvema urama za intramuskularno in med 4–6 urami za peroralno aplikacijo. [49]

Kemija[uredi | uredi kodo]

Struktura[uredi | uredi kodo]

Ketamin, (2-(2-klorofenil)-2-(metilamino)-cikloheksan-1-on), spada med arilcikloheksilaminske spojine in je kiralna spojina z dvema optičnima izomeroma; desnosučnim S(+) in levosučnim R(-), ki se razlikujeta v stereoselektivnosti, afiniteti in jakosti. Èsketamín S(+) je približno 2-krat bolj potenten od arketamina R(-), ima močnejše psihedelične in analgetične učinke, povzroča dolgotrajnejšo anestezijo in hitrejše kognitivno okrevanje. [50] Ketamin se po navadi pojavlja v racemični obliki, ki je enakovredna mešanica S(+) in R(-) izomera.

Sklici[uredi | uredi kodo]

  1. Potter, D. E.; Choudhury, M. (2014). "Ketamine: Repurposing and redefining a multifaceted drug". Drug Discovery Today 19 (12): 1848–1854. PMID 25224017. doi:10.1016/j.drudis.2014.08.017. 
  2. Hijazi, Y.; Boulieu, R. (2002). "Contribution of CYP3A4, CYP2B6, and CYP2C9 isoforms to N-demethylation of ketamine in human liver microsomes". Drug Metabolism and Disposition 30 (7): 853–858. PMID 12065445. doi:10.1124/dmd.30.7.853. 
  3. 3,0 3,1 Barceloux, D. G. (2012). Medical toxicology of drug abuse synthesized chemicals and psychoactive plants. Hoboken, N.J.: John Wiley & Sons. str. 111-112. ISBN 9780471727606. doi:10.1002/9781118105955. 
  4. Sigma-Aldrich (2016). "(±)-Ketamine hydrochloride". Pridobljeno dne 2016-05-02. 
  5. Williams, M. (2006). The Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals (14. izd.). Whitehouse Station/Rahway, N.J.: Merck Inc. str. 916. ISBN 978-0911910131. doi:10.1002/ddr.20159. 
  6. Wolff, Kim; Winstock, Adam R. (2006-01-01). "Ketamine : from medicine to misuse". CNS drugs 20 (3): 199–218. ISSN 1172-7047. PMID 16529526. 
  7. "WHO Model List of EssentialMedicines" (PDF). World Health Organization. October 2013. Pridobljeno dne 22 April 2014. 
  8. Domino, E. F.; Chodoff, P.; Corssen, G. (2016-06-01). "PHARMACOLOGIC EFFECTS OF CI-581, A NEW DISSOCIATIVE ANESTHETIC, IN MAN". Clinical Pharmacology and Therapeutics 6: 279–291. ISSN 0009-9236. PMID 14296024. 
  9. Gaulier, J. M.; Canal, M.; Pradeille, J. L.; Marquet, P.; Lachâtre, G. (2002-01-01). "[New drugs at "rave parties": ketamine and prolintane]". Acta Clinica Belgica. 57 Suppl 1: 41–46. ISSN 1784-3286. PMID 11974443. 
  10. Heshmati, Farhad; Zeinali, Mohamad B.; Noroozinia, Heydar; Abbacivash, Rahman; Mahoori, Alireza (2003-12-01). "Use of ketamine in severe status asthmaticus in intensive care unit". Iranian Journal of Allergy, Asthma, and Immunology 2 (4): 175–180. ISSN 1735-1502. PMID 17301376. doi:10.02.04/ijaai.175180. 
  11. Domino, Edward F. (2010-09-01). "Taming the ketamine tiger. 1965". Anesthesiology 113 (3): 678–684. ISSN 1528-1175. PMID 20693870. doi:10.1097/ALN.0b013e3181ed09a2. 
  12. Elia, Nadia; Tramèr, Martin R. (2005-01-01). "Ketamine and postoperative pain--a quantitative systematic review of randomised trials". Pain 113 (1-2): 61–70. ISSN 0304-3959. PMID 15621365. doi:10.1016/j.pain.2004.09.036. 
  13. Maeng, Sungho; Zarate, Carlos A.; Du, Jing; Schloesser, Robert J.; McCammon, Joseph; Chen, Guang; Manji, Husseini K. (2008-02-15). "Cellular mechanisms underlying the antidepressant effects of ketamine: role of alpha-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid receptors". Biological Psychiatry 63 (4): 349–352. ISSN 1873-2402. PMID 17643398. doi:10.1016/j.biopsych.2007.05.028. 
  14. Koike, Hiroyuki; Chaki, Shigeyuki (2014-09-01). "Requirement of AMPA receptor stimulation for the sustained antidepressant activity of ketamine and LY341495 during the forced swim test in rats". Behavioural Brain Research 271: 111–115. ISSN 1872-7549. PMID 24909673. doi:10.1016/j.bbr.2014.05.065. 
  15. Rantamäki, Tomi; Yalcin, Ipek (2016-01-04). "Antidepressant drug action — From rapid changes on network function to network rewiring". Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry 64: 285–292. doi:10.1016/j.pnpbp.2015.06.001. 
  16. Berman, R. M.; Cappiello, A.; Anand, A.; Oren, D. A.; Heninger, G. R.; Charney, D. S.; Krystal, J. H. (2000-02-15). "Antidepressant effects of ketamine in depressed patients". Biological Psychiatry 47 (4): 351–354. ISSN 0006-3223. PMID 10686270. 
  17. Hayley, Shawn; Litteljohn, Darcy (2013-01-01). "Neuroplasticity and the next wave of antidepressant strategies". Frontiers in Cellular Neuroscience 7: 218. PMC 3834236. PMID 24312008. doi:10.3389/fncel.2013.00218. 
  18. Caddy, Caroline; Giaroli, Giovanni; White, Thomas P.; Shergill, Sukhwinder S.; Tracy, Derek K. (2014-04-01). "Ketamine as the prototype glutamatergic antidepressant: pharmacodynamic actions, and a systematic review and meta-analysis of efficacy". Therapeutic Advances in Psychopharmacology 4 (2): 75–99. ISSN 2045-1253. PMC 3952483. PMID 24688759. doi:10.1177/2045125313507739. 
  19. Loo, C. K.; Gálvez, V.; O'Keefe, E.; Mitchell, P. B.; Hadzi-Pavlovic, D.; Leyden, J.; Harper, S.; Somogyi, A. A.; Lai, R. (2016-07-01). "Placebo-controlled pilot trial testing dose titration and intravenous, intramuscular and subcutaneous routes for ketamine in depression". Acta Psychiatrica Scandinavica 134 (1): 48–56. ISSN 1600-0447. PMID 27028832. doi:10.1111/acps.12572. 
  20. Rajkumar, R.; Fam, J.; Yeo, E. Y. M.; Dawe, G. S. (2015-09-01). "Ketamine and suicidal ideation in depression: Jumping the gun?". Pharmacological Research 99: 23–35. doi:10.1016/j.phrs.2015.05.003. 
  21. Bloch, Michael H.; Wasylink, Suzanne; Landeros-Weisenberger, Angeli; Panza, Kaitlyn E.; Billingslea, Eileen; Leckman, James F.; Krystal, John H.; Bhagwagar, Zubin; Sanacora, Gerard. "Effects of Ketamine in Treatment-Refractory Obsessive-Compulsive Disorder". Biological Psychiatry 72 (11): 964–970. PMC 3667652. PMID 22784486. doi:10.1016/j.biopsych.2012.05.028. 
  22. Rodriguez, Carolyn I.; Kegeles, Lawrence S.; Levinson, Amanda; Feng, Tianshu; Marcus, Sue M.; Vermes, Donna; Flood, Pamela; Simpson, Helen B. (2013-11-01). "Randomized Controlled Crossover Trial of Ketamine in Obsessive-Compulsive Disorder: Proof-of-Concept". Neuropsychopharmacology (angleščina) 38 (12): 2475–2483. ISSN 0893-133X. PMC 3799067. PMID 23783065. doi:10.1038/npp.2013.150. 
  23. Tondo, Leonardo; Vázquez, Gustavo H.; Baldessarini, Ross J. (2014-02-01). "Options for pharmacological treatment of refractory bipolar depression". Current Psychiatry Reports 16 (2): 431. ISSN 1535-1645. PMID 24425269. doi:10.1007/s11920-013-0431-y. 
  24. "FVE :::: Federation of Veterinarians of Europe :::: Home". www.fve.org. Pridobljeno dne 2016-11-20. 
  25. "Reported drug abusers by age group by locality of abusing drugs" (PDF). 
  26. Myers, Frank Anthony; Bluth, Martin H.; Cheung, Wellman W. (2016-12-01). "Ketamine: A Cause of Urinary Tract Dysfunction". Clinics in Laboratory Medicine 36 (4): 721–744. ISSN 1557-9832. PMID 27842789. doi:10.1016/j.cll.2016.07.008. 
  27. Reinhardt, Susanne; Fode, Mikkel (2014-02-03). "[Bladder pain and urinary tract symptoms as a consequence of ketamine abuse]". Ugeskrift for Laeger 176 (3): 240–242. ISSN 1603-6824. PMID 24629752. 
  28. Colebunders, Britt; Van Erps, Peter (2008-01-01). "Cystitis due to the use of ketamine as a recreational drug: a case report". Journal of Medical Case Reports 2: 219. ISSN 1752-1947. PMC 2443371. PMID 18582386. doi:10.1186/1752-1947-2-219. 
  29. Shen, Cheng-Huang; Wang, Shou-Chieh; Wang, Shou-Tsung; Lin, Shu-Mei; Wu, Jiann-Der; Lin, Chang-Te; Liu, Yi-Wen (2016-09-01). "Evaluation of urinary bladder fibrogenesis in a mouse model of long-term ketamine injection". Molecular Medicine Reports 14 (3): 1880–1890. ISSN 1791-3004. PMC 4991691. PMID 27431428. doi:10.3892/mmr.2016.5482. 
  30. "Ketamin". DrogArt. Pridobljeno dne 2016-11-19. 
  31. Giannini, A. James; Underwood, Ned A.; Condon, Maggie. "Acute Ketamine Intoxication Treated by Haloperidol". American Journal of Therapeutics 7 (6): 389–392. doi:10.1097/00045391-200007060-00008. 
  32. Curran, H. V.; Monaghan, L. (2001-05-01). "In and out of the K-hole: a comparison of the acute and residual effects of ketamine in frequent and infrequent ketamine users". Addiction (Abingdon, England) 96 (5): 749–760. ISSN 0965-2140. PMID 11331033. doi:10.1080/09652140020039116. 
  33. "Erowid Experience Vaults: Ketamine (also Ketalar, Ketaset) Main Index". www.erowid.org. Pridobljeno dne 2016-11-19. 
  34. Lilly, JC (1997). The Scientist: A Metaphysical Autobiography. Oakland, CA: Ronin Publishing. str. 1-232. ISBN 0397012748. 
  35. Green, Steven M; Rothrock, Steven G; Lynch, Elizabeth L; Ho, Matthew; Harris, Troy; Hestdalen, Rodney; Hopkins, G.Alan; Garrett, Wayne; Westcott, Kelli. "Intramuscular Ketamine for Pediatric Sedation in the Emergency Department: Safety Profile in 1,022 Cases". Annals of Emergency Medicine 31 (6): 688–697. doi:10.1016/s0196-0644(98)70226-4. 
  36. "Erratum: Acute Antidepressant Effects of Intramuscular Versus Intravenous Ketamine: Erratum". Indian Journal of Psychological Medicine 37 (3): 379. 2016-09-01. ISSN 0253-7176. PMC 4649819. PMID 26664100. doi:10.4103/0253-7176.162911. 
  37. Tsai, Keng-Kuang; Wang, Chih-Hung (2016-07-01). "Ketamine-snorting-induced nasal septum perforation". Ear, Nose, & Throat Journal 95 (7): 256. ISSN 1942-7522. PMID 27434469. 
  38. "Drugs and Me - Ketamine". drugsand.me. Pridobljeno dne 2016-11-19. 
  39. Kohrs, Rainer; Durieux, Marcel E. "Ketamine". Anesthesia & Analgesia 87 (5): 1186–1193. doi:10.1213/00000539-199811000-00039. 
  40. Seeman, Philip; Guan, Hong-Chang; Hirbec, Hélène (2009-08-01). "Dopamine D2High receptors stimulated by phencyclidines, lysergic acid diethylamide, salvinorin A, and modafinil". Synapse (angleščina) 63 (8): 698–704. ISSN 1098-2396. doi:10.1002/syn.20647. 
  41. Kohrs, Rainer; Durieux, Marcel E. "Ketamine". Anesthesia & Analgesia 87 (5): 1186–1193. doi:10.1213/00000539-199811000-00039. 
  42. Narita, Minoru; Yoshizawa, Kazumi; Aoki, Kazue; Takagi, Misa; Miyatake, Mayumi; Suzuki, Tsutomu (2001-09-01). "A putative sigma1 receptor antagonist NE-100 attenuates the discriminative stimulus effects of ketamine in rats". Addiction Biology (angleščina) 6 (4): 373–376. ISSN 1369-1600. doi:10.1080/13556210020077091. 
  43. Robson, Matthew J.; Elliott, Meenal; Seminerio, Michael J.; Matsumoto, Rae R. "Evaluation of sigma (σ) receptors in the antidepressant-like effects of ketamine in vitro and in vivo". European Neuropsychopharmacology 22 (4): 308–317. doi:10.1016/j.euroneuro.2011.08.002. 
  44. "NIMH » Ketamine Lifts Depression via a Byproduct of its Metabolism". www.nimh.nih.gov. Pridobljeno dne 2016-11-20. 
  45. Kohrs, Rainer; Durieux, Marcel E. "Ketamine". Anesthesia & Analgesia 87 (5): 1186–1193. doi:10.1213/00000539-199811000-00039. 
  46. Sinner, B.; Graf, B. M. (2008-01-01). Schüttler, Prof Dr h c Jürgen, ur. Ketamine. Handbook of Experimental Pharmacology (angleščina). Springer Berlin Heidelberg. str. 313–333. ISBN 9783540728139. doi:10.1007/978-3-540-74806-9_15. 
  47. Quibell, Rachel; Prommer, Eric E.; Mihalyo, Mary; Twycross, Robert; Wilcock, Andrew (2011-03-01). "Ketamine*". Journal of Pain and Symptom Management 41 (3): 640–649. ISSN 1873-6513. PMID 21419322. doi:10.1016/j.jpainsymman.2011.01.001. 
  48. Sinner, B.; Graf, B. M. (2008-01-01). Schüttler, Prof Dr h c Jürgen, ur. Ketamine. Handbook of Experimental Pharmacology (angleščina). Springer Berlin Heidelberg. str. 313–333. ISBN 9783540728139. doi:10.1007/978-3-540-74806-9_15. 
  49. Quibell, Rachel; Prommer, Eric E.; Mihalyo, Mary; Twycross, Robert; Wilcock, Andrew (2011-03-01). "Ketamine*". Journal of Pain and Symptom Management 41 (3): 640–649. ISSN 1873-6513. PMID 21419322. doi:10.1016/j.jpainsymman.2011.01.001. 
  50. Kienbaum, P.; Heuter, T.; Pavlakovic, G.; Michel, M. C.; Peters, J. (2001-02-01). "S(+)-ketamine increases muscle sympathetic activity and maintains the neural response to hypotensive challenges in humans". Anesthesiology 94 (2): 252–258. ISSN 0003-3022. PMID 11176089. 

Zunanje povezave[uredi | uredi kodo]