Grignardova reakcija

Iz Wikipedije, proste enciklopedije
Skoči na: navigacija, iskanje

Grignardova reakcija je organokovinska kemijska reakcija, v kateri alkilni ali arilni magnezijevi halogenidi (Grignardovi reagenti) delujejo kot nukleofili in napadejo elektrofilne ogljikove atome v polarnih kemijskih skupinah, na primer v karbonilni skupini. Hibridizacija orbital okrog reakcijskega centra se zato spremeni in v reakciji nastane nova vez ogljik-ogljik.[1] Grignardova reakcija je zato zelo pomembno orodje za formiranje novih vezi ogljik-ogljik,[2][3] pa tudi za formiranje vezi ogljik-fosfor, ogljik-kositer, ogljik-silicij, ogljik-bor in ogljik-heteroatom.

Reakcija je dobila ime po francoskemu kemiku in Nobelovemu nagrajencu Victorju Grignardu.

Grignardovo reakcijo v splošni obliki se lahko zapiše z naslednjo kemijsko enačbo:

Splošna oblika Grignardove reakcije

Adicija na nukleofil je zaradi visoke vrednosti pKa alkilne komponente ireverzibilna (pKa≈45). Grignardov reagent s splošno formulo R-MgBr ali Ar-MgBr reagira z elektrofilnimi kemijskimi spojinami. Reakcije niso ionske. Njegova pomanjkljivost je, da zelo hitro reagira s protičnimi topili, na primer z vodo, ali funkcionalnimi skupinami s kislimi protoni, na primer z alkoholi in amini. V laboratoriju lahko na potek reakcije vpliva celo zračna vlaga, zato se reakcijsko posodo pred reakcijo običajno temeljito posuši s plamenom plinskega gorilnika in zapre, da se prepreči kasnejši vdor vlage.

V industrijskem merilu je Grignardova reakcija ključni korak na primer v sintezi zdravila Tamoxifen,[4] ki se uporablja za zravljenje raka dojke:

Sinteza Tamoxifena

Reakcijski mehanizem[uredi | uredi kodo]

Adicija Grignardovega reagenta na karbonil poteka običajno preko prehodne spojine s šestčlenskim obročem:[5]

The mechanism of the Grignard reaction.

V sterično oviranih Grignardovih reagentih se reakcija lahko nadaljuje s prenosom enega samega elektrona.

V reakcijah z Grignardovmi reagenti ne sme biti prisotna voda, ki povzroči hiter razpad reagenta. Večina reakcij zato poteka v brezvodnih topilih, na primer dietil etru ali tetrahidrofuranu (THF), ker kisikov atom v teh topilih stabilizira Grignardov reagent. Reagent lahko reagira tudi s kisikom iz zraka, tako da se kisikov atom vrine med ogljikovo osnovo in magnezijevo halogenidno skupino. Nezaželene stranske reakcije se lahko v veliki meri omeji tako, da se s parami hlapnega topila izpodrine zrak nad reakcijsko zmesjo. Še bolje je, da reakcija poteka v inertni atmosferi dušika ali argona.

Sinteza Grignardovih reagentov[uredi | uredi kodo]

Tvorba Grignardovega reagenta iz magnezija in aromatskega halogenida

Grignardovi reagenti so spojine, ki nastajajo v reakcijah med alkilnimi ali arilnimi halogenidi in kovinskim magnezijem.[6] Reakcija poteka tako, da se v suspenzijo magnezija v dietil etru ali tetrahidrofuranu dodaja organski halogenid. Topilo prispeva ligande, ki so potrebni za stabilizacijo organomagnezijeve spojine. Kisik in protična topila, na primer voda i alkoholi, niso zaželeni, ker reagirajo z Grignardovimi reagenti.

Začetek reakcije je po navadi počasen, ker poteka na fazni meji med trdno snovjo in raztopino. Iniciaciji reakcije sledi obdobje indukcije, v katerem začne aktivirani magnezij reagirati z organskimi reagenti. Po indukciji postane reakcija zelo eksotemna. Najpogostejši organski reagenti so alkilni in arilni bromidi in jodidi. Uporabni so tudi kloridi, fluoridi pa so nereaktivni. Reagirajo samo s posebno aktiviranim magnezijem, na primer z Riekejevim magnezijem.

Nekateri Grignardovi reagenti, na primer metilmagnezijev klorid, fenilmagnezijev bromid in alilmagnezijev bromid, so komercialni produkti, raztopljeni v tetrahidrofuranu ali dietil etru.

Mnogi Grignardovi reagenti tvorijo zaradi Schlenkovega ravnotežja različno količino diorganomagnezijevih spojin:

2RMgX ↔ R2Mg + MgX2

Iniciacija[uredi | uredi kodo]

Površina kovinskega magnezija je običajno prevlečena s pasivnim slojem magnezijevega oksida (MgO), ki ga je treba odstraniti, da pride kovina v stik z zelo reaktivnim organskim halogenidom.

Za iniciranje Grignardove reakcije je več metod. Med mehanske metode spadajo drobljenje magnezija v sami reakcijski zmesi, ki poveča njegovo površino, intenzivno mešanje in uporaba ultrazvoka. Med kemijske metode spada aktiviranje magnezija z jodom, metil jodidom ali 1,2-dibromoetanom. Posebno uporaben je 1,2-dibromoetan, katerega delovanje se lahko opazuje z nastajanjem mehurčkov etena in daje neškodljive stranske produkte:

Mg + BrC2H4Br → C2H4 + MgBr2

Ugodno delujejo tudi majhne količine živosrebrovega(II) klorida, ki amalgamira površino magnezija in poveča njegovo reaktivnost. Poraba magnezija za iniciacijo reakcije je neznatna.

Reakcije[uredi | uredi kodo]

Reakcije s karbonili[uredi | uredi kodo]

Reakcije Grignardovih reagentov s karbonili

Reakcije z elektrofili[uredi | uredi kodo]

Reakcije Grignardovih reagentov z elektrofili

Tvorba vezi s heteroatomi[uredi | uredi kodo]

Reakcije Grignardovih reagentov z neogljikovimi elektrofili

Pripajanje[uredi | uredi kodo]

Grignardov reagent je lahko vključen tudi v reakcije pripajanja. Primer: nonilmagnezijev bromid v prisotnosti železovega(III) acetilacetonata reagira z aril kloridom, tako da nastane nonilbenzojeva kislina:[7]

Sinteza 4-nonilbenzojeve kisline z Grignardovim reagentom

Dobri katalizatorji za pripajanje aril halogenidov na arilne Grignardove reagente je nikljev(II) klorid v tetrahidrofuranu (THF). Učinkovit katalizator za pripajanje alkil halogenidov je dilitijev tetrahidrokuprat (Li2CuCl4), pripravljen z mešanjem litijevega klorida (LiCl) in bakrovega(II) klorida (CuCl2) v THF. Pripajanje Kumada-Corriu omogoča sintezo stirenovih derivatov.

Oksidacija[uredi | uredi kodo]

Oksidacija Grignardovega reagenta s kisikom poteče preko radikalskega vmesnega produkta v magnezijev hidroperoksid. S hidrolizo nastalega kompleksa nastane hidroperoksid, z redukcijo z dodatnim ekvivalentom Grignardovega reagenta pa alkohol.

Oksidacija Grignardovega reagenta s kisikom.

Če je pri oksidaciji Grignardovega reagenta s kisikom prisoten alken, nastane za etilen podaljšan alkohol.[8]

Primer oksidacije Grignardoega reagenta s kisikom.

Takšna modificirana oksidacija poteče samo z arilnimi ali vinilnimi Grignardovimi reagenti. V reakciji mora biti prisoten kisik, ker brez njega reakcija ne poteče. Edina slabost reakcije je, da zahteva najmanj dva ekvivalenta Grignardovega reagenta. Slabost se lahko delno obide z uporabo dvojnega Grignardovega sistema s cenenimi reagenti, na primer z n-butilmagnezijevim bromidom.

Nukleofilna alifatska substitucija[uredi | uredi kodo]

V nukleofilnih alifatskih substitucijah, na primer z alkil halogenidi, imajo Grignardovi reagenti vlogo nukleofila. Takšna substitucija je ključna reakcija pri industrijski sintezi nesteroidnega protivnetnega zdravila Naproxena:

Sinteza Naproxena.

Eliminacija[uredi | uredi kodo]

V Boordovi sintezi alkenov (olefinov) sproži dodatek magnezija k nekaterim β-halogenetrom eliminacijo halogena in skupine RO- in tvorbo alkena. Eliminacija je v nekaterih primerih nezaželena, ker omeji uporabnost Grignardovih reakcij.

Boordova sinteza olefinov; X = Br, I, M = Mg, Zn

Grignardova degradacija[uredi | uredi kodo]

Grignardova degradacija[9][10] je reakcija, ki se je nekoč uporabljala za ugotavljanje sestave spojin. V reakciji heteroaril bromida (HetBr) z magnezijem nastane Grignardov reagent RMgBr, ki reagira z vodo v HetH (brom se substituira z vodikom). Hidroliza omogoča ugotavljanje števila atomov halogena v organski spojini. Grignardova degradacija se v sodobni organski analizni kemiji uporablja za analiziranje nekaterih triacilglicerolov.[11]

Galerija[uredi | uredi kodo]

Reference[uredi | uredi kodo]

  1. ^ Grignard, V. (1900), "Sur quelques nouvelles combinaisons organométaliques du magnésium et leur application à des synthèses d'alcools et d'hydrocabures", Compt. Rend. 130: 1322–1325 
  2. ^ Shirley, D. A. (1954), Org. React 8: 28–58 
  3. ^ Huryn, D. M. (1991), Comp. Org. Syn 1: 49–75 
  4. ^ "Grignard Reagents: New Developments", ISBN: 0–471 
  5. ^ Maruyama, K.; Katagiri, T. (1989), "Mechanism of the Grignard reaction", J. Phys. Org. Chem 2: 205, doi:10.1002/poc.610020303 
  6. ^ Lai Yee Hing (1981), "Grignard Reagents from Chemically Activated Magnesium", Synthesis 1981: 585–604, doi:10.1055/s-1981-29537 
  7. ^ A. Fürstner, A. Leitner, G. Seidel (2004). »4-Nonylbenzoic Acid«. Org. Synth. 81: 33-42.
  8. ^ Youhei Nobe, Kyohei Arayama, and Hirokazu Urabe (2005), "Air-Assisted Addition of Grignard Reagents to Olefins. A Simple Protocol for a Three-Component Coupling Process Yielding Alcohols", J. Am. Chem. Soc. 127 (51): 18006–18007, doi:10.1021/ja055732b 
  9. ^ Steinkopf, Wilhelm (1934), "Studien in der Thiophenreihe. XXVI. Isomere Bromthiophene und die Konstitution der Thiophendisulfonsäuren", Justus Liebig s Annalen der Chemie 512: 136, doi:10.1002/jlac.19345120113 
  10. ^ Steinkopf, Wilhelm (1940), "Studien in der Thiophenreihe. LI. Atophanartige Derivate des Dithienyls und Diphenyls", Justus Liebig s Annalen der Chemie 543: 119, doi:10.1002/jlac.19405430110 
  11. ^ Myher JJ, Kuksis A (February 1979), "Stereospecific analysis of triacylglycerols via racemic phosphatidylcholines and phospholipase C", Can. J. Biochem. 57 (2): 117–24, PMID 455112