Sofosbuvir

Iz Wikipedije, proste enciklopedije
Jump to navigation Jump to search
Sofosbuvir
Sofosbuvir.svg
Sistematično (IUPAC) ime
Izopropil (2S)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioksopirimidin-1-il)-4-fluoro-3-hidroksi-4-metil-tetrahidrofuran-2-il]methoksi-fenoksi-fosforil]amino]propanoat
Klinični podatki
Blagovne znamkeSovaldi
Licenčni podatki
Nosečnostna
kategorija
  • ZDA: B (raziskave na živalih niso dokazale škodljivosti)
Legal status
Pravni status
Farmakokinetični podatki
Vezava na beljakovine61–65 %
Presnovahitro se presnovi do aktivne trifosfatne oblike
Razpolovni čas0,4 h (sofosbuvir)
27 h (GS-331007)
Izločanje80 % z blatom, 14 % s sečem (predvsem v obliki GS-331007)
Identifikatorji
Številka CAS1190307-88-0
Oznaka ATCJ05AB (WHO)
PubChemCID 45375808
ChemSpider26286922
UNIIWJ6CA3ZU8B
KEGGD10366
ChEMBLCHEMBL1259059
SinonimiPSI-7977; GS-7977
Kemični podatki
FormulaC22H29FN3O9P
Mol. masa529,453 g/mol

Sofosbuvir (zaščiteno ime Sovaldi) je zdravilo za zdravljenje hepatitisa C. V kombinaciji z drugimi učinkovinami je sofosbuvir učinkovit pri 90 % bolnikov.[1][2][3][4] Zavira virusni encim RNK-polimerazo, ki je potreben za podvojevanje virusa hepatitisa C. Odkrilo ga je podjetje Pharmasset, zdravilo pa je razvila farmacevtska družba Gilead Sciences.[5]

Sofosbuvir predstavlja komponento v prvem režimu zdravljenja kroničnega hepatitisa C, ki zajema le peroralna zdravila in ne vključuje interferona alfa.[6] Odsotnost interferona alfa zmanjšuje neželene učinke zdravljenja.[7][8]

V letu 2013 je zdravilo odobril ameriški Urad za prehrano in zdravila (FDA), in sicer v kombinaciji z ribavirinom (RBV) za peroralno zdravljenje okužbe z virusom hepatitisa C genotipa 2 ali 3 ter v trikomponentni kombinaciji z RBV in pegiliranim interferonom alfa za zdravljenje z zdravljenjem neizkušenih bolnikov, okuženih z virusom hepatitisa C genotipa 1 ali 4.[6] Zdravljenje s sofosbuvirjem traja 12 tednov pri genotipih 1, 2 ali 4 ter 24 tednov pri genotipu 3. To predstavlja približno za polovico skrajšano trajanje zdravljenja v primerjavi z oblikami zdravljenja, ki so bile na voljo pred tem. Sofosbuvir se lahko uporablja samo v kombinaciji z RBV, brez interferona alfa, tudi pri bolnikih z genotipom 1, ki ne smejo ali ne želijo prejemati interferonskega zdravljenja.[9]

Cene zdravljenja so visoke, viri navajajo 84.000 do 168.000 ameriških dolarjev v ZDA za celoten režim zdravljenja,[10] kar je vzbudilo določena ogorčenja, zlasti zaradi vprašanja dosegljivosti zdravila v državah v razvoju.[11][12]

Uporaba[uredi | uredi kodo]

Sofosbuvir se uporablja v kombinaciji z drugimi zdravili za zdravljenje kroničnega hepatitisa C pri odraslih.[13] Uporablja se lahko tudi pri bolnikih, sookuženih s HIV.[8]

V začetku leta 2014 sta Ameriško združenje za bolezni jeter (American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD) in Ameriško združenje za infekcijske bolezni (Infectious Diseases Society of America, IDSA) objavila posodobljena priporočila za zdravljenje hepatitisa C ter vključila kombinacijo sofosbuvirja in ribavirina (s pegiliranim interferonom ali brez njega) med priporočene režime za zdravljenje okužbe z vsemi genotipi virusa hepatitisa C (1–6) ter med nekatere alternativne režime.[14] Enako je aprila 2014 storilo Evropsko združenje za jetrne bolezni (European Society for the Study of Liver, EASL).[15]

Neželeni učinki[uredi | uredi kodo]

Sofosbuvir se vselej uporablja v kombinaciji z drugimi učinkovinami, kot sta ribavirin in interferon alfa, zato so preučevali le neželene učinke kombinacij zdravil. Pogosti neželeni učinki so utrujenost, glavobol, slabost, izpuščaj in razdražljivost. Večina neželenih učinkov je pogostejših v kombinaciji, ki vsebuje tudi interferonsko komponento. Pri režimu, ki vsebuje le sofosbuvir in ribavirin, se na primer utrujenost in glavobol pojavljata v dvakrat manj primerih, pogostnost simptomov, podobnih gripi, se zmanjša na 3–6 % (v primerjavi s 16–18 % pri kombinaciji z interferonom), nevtropenija pa se skorajda ne pojavlja, če je interferon odsoten.[8][16]

Interakcije[uredi | uredi kodo]

Sofosbuvir je substrat glikoproteina P, ki črpa nekatere učinkovine in druge snovi iz črevesne povrhnjice nazaj v svetlino črevesa. Zato bi lahko teoretično zdravila, ki spodbujajo delovanje glikoproteina P, kot sta na primer rifampicin in šentjanževka, zmanjšala absorpcijo (vsrkanje) sofosbuvirja v sistemski krvni obtok in s tem zmanjšala učinek.[8]

Mechanizem delovanja[uredi | uredi kodo]

Sofosbuvir je predzdravilo, ki se šele v telesu presnovi v aktivno protiretrovirusno učinkovino 2'-deoksi-2'-α-fluoro-β-C-metiluridin-5'-trifosfat. Trifosfatna oblika učinkovine je substrat za beljakovino NS5B, ki ima vlogo RNK-polimeraze, in zato zavira sintezo virusne RNK.[17][18]

Sofosbuvir prodrug chemistry.svg

Odpornost proti zdravilu[uredi | uredi kodo]

Sofosbuvir in drugi nukleotidni zaviralci RNK-polimeraze virusa hepatitisa C izkazujejo visoko bariero za razvoj odpornosti proti zdravilu. To je pomembna prednost v primerjavi z nekaterimi drugimi skupinami učinkovin za zdravljenje hepatitisa C, ki delujejo na druge biološke tarče, na primer na encim proteazo in pri katerih so opazili sorazmerno hiter razvoj odpornosti virusa, kar vodi v neučinkovitost zdravljenja.[19][20]

Sklici[uredi | uredi kodo]

  1. "Approval of Sovaldi (sofosbuvir) tablets for the treatment of chronic hepatitis C". Food and Drug Administration. 7 Dec 2013. Pridobljeno dne 9 Jun 2014. 
  2. "Insurers Worry That $84,000 Hepatitis C Drug Sovaldi Could Break the Bank". Newsweek. 28. 5. 2014. Pridobljeno dne 9. 6. 2014. 
  3. News: United States to approve potent oral drugs for hepatitis C, Sara Reardon, Nature, 30. 10. 2013
  4. Sofia MJ, Bao D, Chang W, Du J, Nagarathnam D, Rachakonda S, Reddy PG, Ross BS, Wang P, Zhang HR, Bansal S, Espiritu C, Keilman M, Lam AM, Steuer HM, Niu C, Otto MJ, Furman PA (2010). "Discovery of a β-d-2'-deoxy-2'-α-fluoro-2'-β-C-methyluridine nucleotide prodrug (PSI-7977) for the treatment of hepatitis C virus". J. Med. Chem. 53 (19): 7202–7218. PMID 20845908. doi:10.1021/jm100863x. 
  5. "PSI-7977". Gilead Sciences. 
  6. 6,0 6,1 Tucker M (6. 12. 2013). "FDA Approves 'Game Changer' Hepatitis C Drug Sofosbuvir". Medscape. 
  7. "Sofosbuvir is safer than interferon for hepatitis C patients, say scientists". News Medical. 25. 4. 2013. 
  8. 8,0 8,1 8,2 8,3 Gilead: Sovaldi Prescribing Information
  9. "U.S. Food and Drug Administration Approves Gilead’s Sovaldi™ (Sofosbuvir) for the Treatment of Chronic Hepatitis C - See more at: http://www.gilead.com/news/press-releases/2013/12/us-food-and-drug-administration-approves-gileads-sovaldi-sofosbuvir-for-the-treatment-of-chronic-hepatitis-c#sthash.T9uTbSWK.dpuf". Gilead. 6. 12. 2013.  Zunanja povezava v |title= (pomoč)
  10. "New drug Sovaldi heralds the end of hepatitis C in Britain". Daily Mail. 1. 2. 2014. 
  11. Stanton, Tracy. "Activists pounce on $1,000-a-day price for Gilead's hep C wonder drug, Sovaldi Read more: Activists pounce on $1,000-a-day price for Gilead's hep C wonder drug, Sovaldi - FiercePharma". FiercePharma. Fierce. Pridobljeno dne 22. 2. 2014. 
  12. Waldman, Ron. "Gilead’s HCV drug sofosbuvir approved by the FDA but accessible for how many?" (PDF). Doctors of the World. Pridobljeno dne 22. 2. 2014. 
  13. http://www.ema.europa.eu/docs/sl_SI/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002798/WC500160597.pdf, Povzetek glavnih značilnosti zdravila Sovaldi, vpogled: 27. 6. 2014.
  14. "Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C". AASLD and IDSA. Pridobljeno dne 2. 4. 2014. 
  15. http://files.easl.eu/easl-recommendations-on-treatment-of-hepatitis-C/index.html, vpogled: 27. 6. 2014.
  16. Sofosbuvir Side Effects
  17. Murakami E, Tolstykh T, Bao H, Niu C, Steuer HM, Bao D, Chang W, Espiritu C, Bansal S, Lam AM, Otto MJ, Sofia MJ, Furman PA (November 2010). "Mechanism of activation of PSI-7851 and its diastereoisomer PSI-7977". J. Biol. Chem. 285 (45): 34337–34347. PMC 2966047. PMID 20801890. doi:10.1074/jbc.M110.161802. 
  18. Alejandro Soza (November 11, 2012). "Sofosbuvir". Hepaton. 
  19. Chae HB, Park SM, Youn SJ (2013). "Direct-acting antivirals for the treatment of chronic hepatitis C: open issues and future perspectives". ScientificWorldJournal 2013: 704912. PMC 3687480. PMID 23844410. doi:10.1155/2013/704912. 
  20. Wu S, Kanda T, Nakamoto S, Imazeki F, Yokosuka O (2013). "Hepatitis C virus protease inhibitor-resistance mutations: Our experience and review". World J. Gastroenterol. 19 (47): 8940–8948. PMC 3870547. PMID 24379619. doi:10.3748/wjg.v19.i47.8940.