Omalizumab

Iz Wikipedije, proste enciklopedije
Jump to navigation Jump to search
Omalizumab
Monoklonsko protitelo
TipCelotno protitelo
Sourcehumanizirano (od miši)
TarčaIgE (regija Fc)
Klinični podatki
Blagovne znamkeXolair
AHFS/Drugs.commonograph
Licenčni podatki
Nosečnostna
kategorija
  • B
Način uporabepodkožno injiciranje
Oznaka ATC
Farmakokinetični podatki
Razpolovni čas26 dni
Identifikatorji
Številka CAS
DrugBank
ChemSpider
  • none
UNII
ChEMBL
Kemični in fizikalni podatki
FormulaC6450H9916N1714O2023S38
Mol. masa145058,2 g/mol

Omalizumab, ki se v tujini prodaja pod trgovskim imenom Xolair, je zdravilna učinkovina, ki je bila prvotno zasnovana za zmanjšanje občutljivosti na alergene. Uporablja se ga za obvladovanje hude alergijske astme, ki se ne odziva na visoke odmerke kortikosteroidov in manj široko tudi za kronično spontano koprivnico (urtikarijo).

Omalizumab je rekombinantno humanizirano monoklonsko IgG1k protitelo, pridobljeno iz DNK, ki se specifično veže na prosti človeški imunoglobulin E (IgE) v krvi in intersticijski tekočini ter na vezano obliko, ki se veže na površino limfocitov B.[1] Za razliko od navadnega protitelesa anti-IgE se ne veže na IgE, ki so z visoko afiniteto vezani na IgE receptorje na površini mastocitov, bazofilcev in dendritičnih celic.[2]

Medicinska uporaba[uredi | uredi kodo]

Alergijska astma[uredi | uredi kodo]

Omalizumab se uporablja za zdravljenje ljudi s hudo vztrajajočo alergijsko astmo, ki je neobvladljiva s peroralnimi ali injektabilnimi kortikosteroidi.[3] Ti bolniki so bili neuspešni v zdravljenju od 1. do 4. stopnje in so že na 5. stopnji. Takšna shema zdravljenja je skladna s splošno sprejetimi smernicami za zdravljenje in preprečevanje astme, ki jo je izdala Globalna iniciativa za astmo (Global Initiative of Asthma – GINA). Gre za organizacijo za medicinske smernice, ki je bila ustanovljena leta 1993 v sodelovanju z Nacionalnim inštitutom za srce, pljuča in kri, Nacionalnim zdravstvenim inštitutom ZDA in Svetovno zdravstveno organizacijo.[4]

Kronična spontana urtikarija[uredi | uredi kodo]

Uporablja se tudi za zdravljenje bolnikov, starejših 12 let in več, ki imajo kronično spontano urtikarijo (imenovano tudi kronična idiopatska urtikarija), ki je ni mogoče zdraviti s povišanimi odmerki antihistaminikov anti-IgE.

Farmakokinetika[uredi | uredi kodo]

Absorpcija[uredi | uredi kodo]

Edini priporočen način aplikacije omalizumaba je s subkutano injekcijo. Zdravilo je na voljo v dveh oblikah – kot viala s praškom in vehiklom za pripravo raztopine za injiciranje ter kot napolnjena injekcijska brizga z raztopino. Ustrezni odmerek in pogostnost aplikacije se določita za vsakega bolnika posebej, v odvisnosti od ravni IgE v serumu, izmerjene pred začetkom zdravljenja, in telesne mase bolnika.[5]

Biološka uporabnost zdravila znaša približno 60 %. Po enem samem subkutanem odmerku se omalizumab absorbira počasi in doseže najvišje serumske koncentracije čez povprečno 7 do 8 dni. Farmakokinetika omalizumaba je linearna pri odmerkih večjih od 0,5 mg/kg. Po več odmerkih se AUC poveča.[5][6]

Porazdelitev[uredi | uredi kodo]

Porazdelitveni volumen je majhen in znaša 78 ± 32 ml/kg, kar kaže na to, da se omalizumab pretežno porazdeli v plazmi. Študije so pokazale, da se omalizumab ne porazdeli specifično v nobeno tkivo ali organ. In vitro tvori omalizumab komplekse omejene velikosti z IgE. Precipitirajočih kompleksov in kompleksov z večjo molekulsko maso od 1 milijona daltonov pa niso našli niti in vitro niti in vivo. Učinkovina prehaja posteljico, ni pa znano, ali se pri človeku izloča v materino mleko.[5]

Presnova[uredi | uredi kodo]

Omalizumab (IgG1κ) se presnavlja v jetrih, z razgradnjo v retikuloendotelijskem sistemu (RAS) in endotelijskih celicah. Izloči se tudi nekaj nespremenjenega omalizumaba v žolč. Kompleksi omalizumab-IgE se prav tako presnavljajo v jetrih, v procesu interakcij z receptorji Fcγ RAS, praviloma hitreje kot IgG1κ. Natančnejši mehanizmi še niso poznani.[5][6][7]

Izločanje[uredi | uredi kodo]

Razpolovni čas odstranjevanja omalizumaba iz seruma je pri bolnikih z astmo povprečno 26 dni, z navideznim očistkom povprečno 2,4 ± 1,1 ml/kg/dan. Podvojitev telesne mase približno podvoji navidezni očistek. Nekaj nespremenjenega omalizumaba se preko žolča izloči z blatom.[5][6]

Mehanizem delovanja[uredi | uredi kodo]

Ljudje z alergijami imajo preobčutljiv imunski odziv na različne proteine, ki jih vsebujejo različne okoljske snovi, ki v telo pridejo z vdihavanjem (npr. pršice, pelod, plesni, hišne živali, drugi alergeni v zraku) ali z zaužitjem (npr. pšenica (gluten), arašidi, oreščki, lupinarji in drugi prehrambeni alergeni) ali preko kože (npr. piki čebel in mravelj, rokavice iz lateksa). Pri teh posameznikih se molekule IgE, tako specifične za določene alergene kot tudi nespecifične, v telesu z veliko afiniteto vežejo na receptorje IgE (FcεRI) na površini mastocitov in bazofilcev. Pod določenimi pogoji se aktivirajo tiste vnetne celice, ki sproščajo številne farmakološke posrednike, kot so histamin, levkotrieni, triptaza, vnetni citokini in drugi, ki povzročijo različne alergijske simptome in bolezni.

Neželeni učinki[uredi | uredi kodo]

Glavni neželeni učinek je anafilaksija (življenjsko nevarna sistemska alergijska reakcija), ki se pojavi pri 1 do 2 bolnikih na 1000 primerov.[3][8] Kot drugi proteini in protitelesa lahko tudi omalizumab povzroči anafilaksijo, čeprav je to pri protitelesih zelo redko. Alergijska reakcija verjetno ni posledica vezavnih lastnosti protitelesa, ampak njihove proteinske narave. Bolniki, ki uporabljajo omalizumab, so že nasploh zelo alergični. Čeprav se zdravilo daje z namenom zatiranja alergije (vključno z anafilaktičnimi reakcijami), ne deluje takoj po injiciranju.

Za približno 60 % poveča tudi tveganje za možgansko kap in srčne bolezni.[9][10]

IgE imajo lahko pomembno vlogo pri prepoznavanju rakavih celic s strani imunskega sistema.[11] Zaradi tega lahko neselektivno blokiranje receptorjev IgE z omalizumabom prinese nepredvidljivo tveganje. Podatki, ki so jih zbrali leta 2003 iz prejšnjih kliničnih preizkušanj v fazah 1 do 3, so pokazali številčno neravnovesje malignomov med prejemniki omalizumaba (0,5 %) in kontrolnimi osebami (0,2 %). Za pojasnitev teh rezultatov je bila izvedena novejša študija, ki je temeljila na združeni analizi z veliko bolj izčrpnimi podatki 67-ih kliničnih preizkušanj od faze 1 do 4. Vnaprej določena primarna analiza je ocenila pojavnost primarnih malignomov v 32-ih randomiziranih dvojno slepih s placebom nadzorovanih raziskavah. V to analizo so zajeli 11459 različnih bolnikov, od katerih jih je 7789 prejelo omalizumab. Primarna analiza je odkrila malignome pri 25-ih bolnikih, od katerih jih je 14 prejelo omalizumab, 11 pa placebo. Stopnja pojavnosti na 1000 bolnikov-let v opazovanem obdobju je bila 4,14 za zdravljene z omalizumabom in 4,45 med prejemniki placeba. Primarni malignomi so bili različnih histoloških tipov in so se pojavljali v različnih organskih sistemih, zato niso odkrili nobenega določenega histološkega tipa, ki bi se pojavljal pogosteje. Študija je tako zaključila, da ni opazne povezave med zdravljenjem z omalizumabom in tveganjem za pojav maligne bolezni.

Pojavljale so se tudi skrbi zaradi možne indukcije eozinofilne granulomatoze s poliangiitisom (Churg-Straussin sindrom), redke oblike sistemskega vaskulitisa, povezanega z astmo, pri bolnikih, ki so prejemali omalizumab. Retrospektivna raziskava je pregledala in analizirala primere tega sindroma z uporabo globalne baze podatkov podjetja Novartis Argus o varnosti zdravil. Ugotovili so, da lahko omalizumab pri bolnikih z astmo prispeva k razvoju tega sindroma pri tistih bolnikih, ki imajo osnovno eozinofilno motnjo, ki pa jo zakrije uporaba kortikosteroidov, ki je pogosta pri teh bolnikih.[12]

Viri[uredi | uredi kodo]

  1. Schulman, Edward S. (15. 10. 2001). "Development of a Monoclonal Anti-Immunoglobulin E Antibody (Omalizumab) for the Treatment of Allergic Respiratory Disorders". ATS Journals. Pridobljeno dne 24. 1. 2020. 
  2. Chang, Tse Wen. "Anti‐IgE Antibodies for the Treatment of IgE‐Mediated Allergic Diseases". Science Direct. Pridobljeno dne 24. 1. 2020. 
  3. 3,0 3,1 Davydov, Liya. "Omalizumab (Xolair) for Treatment of Asthma". PubMed. Pridobljeno dne 24. 1. 2020. 
  4. "Pocket guide for asthma management and prevention". Global Initiatives for Asthma. Pridobljeno dne 24. 1. 2020. 
  5. 5,0 5,1 5,2 5,3 5,4 "Omalizumab (R03DX05)". Mediately. Pridobljeno dne 24. 1. 2020. 
  6. 6,0 6,1 6,2 Brunton L L, Lazo J S, Parker K L. Goodman and Gilman's the pharmacological basis of therapeutics. 11th edition. New York: McGraw-Hill Companies; 2006.
  7. Belliveau, Paul P. "Omalizumab: A Monoclonal Anti-IgE Antibody". Medscape. Pridobljeno dne 24. 1. 2020. 
  8. Fanta, Christopher H. "Asthma". NEJM. Pridobljeno dne 24. 1. 2020. 
  9. "Xolair (omalizumab): Drug Safety Communication - Slightly Elevated Risk of Cardiovascular and Cerebrovascular Serious Adverse Events". FDA. Pridobljeno dne 24. 1. 2020. 
  10. "Allergic Asthma and CIU Treatment - XOLAIR (omalizumab)". Xolair. Pridobljeno dne 24. 1. 2020. 
  11. Karagiannis, Sophia N. "Activity of human monocytes in IgE antibody‐dependent surveillance and killing of ovarian tumor cells". Wiley Online Library. Pridobljeno dne 24. 1. 2020. 
  12. Wechsler, Michael E. "Churg-Strauss Syndrome in Patients Treated With Omalizumab". Chest Journal. Pridobljeno dne 24. 1. 2020.