Statin

Iz Wikipedije, proste enciklopedije
Jump to navigation Jump to search
Lovastatin, izoliran iz glive Aspergillus terreus, je bil prvi utržen statin.

Statini ali zaviralci HMG CoA-reduktaze so skupina učinovin, ki zavirajo sintezo holesterola.[1] Predstavnika sta na primer simvastatin in lovastatin.[2]

Statini učinkovito znižujejo vrednost lipoproteinov majhne gostote (LDL) v krvi. LDL so prenašalci holesterola in imajo po lipidni hipotezi pomembno vlogo pri nastanku ateroskleroze in koronarne srčne bolezni. Statini se porabljajo kot primarna preventiva pri ljudeh z visokim tveganjem za srčno-žilne bolezni ter kot sekundarna preventiva pri bolnikih, ki srčno-žilno bolezen že imajo.[3][4][5]

Neželeni učinki vključujejo bolečine v mišicah, povečano tveganje za sladkorno bolezen ter nenormalne ravni jetrnih encimov v krvi.[6] Redko lahko pride tudi do hudega neželenega učinka v obliki mišičnih poškodb.[7]

Statini zavirajo encim HMG CoA-reduktazo, ki ima osrednjo vlogo v sintezi holesterola.[8]

Danes je na tržišču veliko različnih statinov, na primer atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin in simvastatin.[9] Prve statine so pridobivali tako, da so jih izolirali iz gliv, nato so jih izdelovali polsintezno, današnji statini na tržišču pa so povsem sintezni.[1]

Mehanizem delovanja[uredi | uredi kodo]

Statini z zaviranjem encima HMG-CoA-reduktaze zmanjšajo endogeno sintezo holesterola. S HMG-CoA (3-hidroksi-3- metilglutarilkoencimom-A) tekmujejo za vezavo na aktivno mesto encima in po reverzibilni vezavi spremenijo konformacijsko strukturo encima.[10] Sinteza hoelsterola v organizmu namreč poteka iz acetilkoencima-A. Korak, ki določa hitrost biokemijske reakcije sinteze holesterola, je reakcija HMG-CoA reduktaze, ki je tarča statinov in ki katalizira reakcijo HMG-CoA do mevalonata.[11] Jetrne celice kompenzirajo zaradi delovanja statinov zmanjšano endogeno sintezo holesterola s povečanim izražanjem receptorjev za lipoproteine majhne gostote (LDL) in tako vzdržujejo ravnotežno znotrajcelično koncentracijo holesterola. Posledično se poveča privzem plazemskih LDL, ki so glavni prenašalci zunajceličnega holesterola, kar vodi v znižanje plazemskih vrednosti holesterola. Statini prav tako povzročijo povišanje plazemskih vrednosti lipoproteinov velike gostote (HDL).[10]

Novejši izsledki pa kažejo tudi na druge mehanizme delovanja statinov, poleg zniževanja ravni holesterola in LDL v krvi. Zaradi preprečvanja nastanka mevalonata in posledično kasnejših intermediatov izoprenoidov in drugih molekul onemogočajo statini aktivacijo majhnih beljakovin G ter izkazujejo učinke, ki vodijo do zmanjšanja količine vnetnih molekul, povečane sinteze dušikovega oksida (NO), zaviranja migracije in deljenja gladkomišičnih celic ter zaviranja nastanka reaktivnih kisikovih spojin.[11]

Statini preko vseh omenjenih učinkov zavirajo razvoj ateroskleroze,[11] ki se kaže v zaščitnem delovanju na srčno-žilni sistem, osrednje živčevje, ledvice in številne druge organe.[10]

Neželeni učinki[uredi | uredi kodo]

Statini veljajo za varna zdravila. Vendar jih prejema veliko število bolnikov, zdravljenje pa je dolgotrajno, zato lahko tudi neželeni učinki, ki se pojavijo v majhnem odstotku, prizadenejo veliko absolutno število bolnikov. Neželeni učinki so praviloma blagi, vzročno povezavo s statini pa je pogosto težko dokazati. Najpogostejše so mišične težave (bolečine, šibkost, okorelost), redkeje se pojavijo povišanje jetrnih encimov, sladkorna bolezen tipa 2 pri ogroženih bolnikov in prehodne kognitivne motnje.[12]

Mišične težave[uredi | uredi kodo]

Mišične težave so najpogosteje poročani neželeni učinki statinov. Ocene o pogostosti se razlikujejo med raziskavami; randomizirane klinične raziskave poročajo o pojavljanju pri okoli 1 % bolnikov, opazovalne raziskave pa okoli 10 % bolnikov.[12] Mehanizem nastanka poškodb mišičnih celic s statini ni povsem pojasnjen. Po različnih teorijah je povezan z znižano količino ubikinona, povišanjem ravni sterolov ali povečanim nastajanje atrogina-1 v mišičnih celicah. Mišične težave, povezane z jemanjem statinov, bolniki po navadi poročajo kot proksimalno, simetrično mišično slabost in bolečino. Opisujejo lahko tudi mišično občutljivost ter oteženo funkcioniranje (težave pri dvigovanju rok na glavo, ob vstajanju s stola ali ob vzpenjanju po stopnicah). Mišične težave pogosto spremljata izčrpanost in utrujenost. Pacienti lahko navajajo tudi krče v mišicah ter bolečine v kitah.[13] Izjemno redek, a hud zaplet, ki ga lahko povzročijo statini, je rabdomioliza, pri kateri je močno povišana stopnja aktivnosti kreatin-kinaze, pridružena je tudi okvara ledvic, lahko pa tudi drugih organov.[12]

Predstavniki[uredi | uredi kodo]

Statini, ki so danes na tržišču, so bodisi pridobljeni s fermentacijo bodisi popolnoma sintetične spojine. Na tržišču so pod različnimi zaščitenimi imeni, ki se razlikujejo med državami; v preglednici so navedena le nekatera zaščitena imena.

Statin Slika Zaščiteno ime Izvor Presnova[14]
Atorvastatin
Atorvastatin.svg
Lipitor, Ator sintetičen CYP3A4
Cerivastatin
Cerivastatin.svg
Lipobay, Baycol (umaknjen s tržišča zaradi povečanega tveganja za hudo rabdomiolizo) sintetičen različne izoforme CYP3A[15]
Fluvastatin
Fluvastatin.svg
Lescol, Lescol XL sintetičen CYP2C9
Lovastatin
Lovastatin.svg
Mevacor, Altocor, Altoprev učinkovina, pridobljena s fermentacijo; nahaja se tudi v naravi v glivah iz rodu ostrigarji in rdečem kvasnem rižu CYP3A4
Mevastatin
Mevastatin.svg
Compactin naravno prsotna spojina v rdečem kvasnem rižu CYP3A4
Pitavastatin
Pitavastatin.svg
Livalo, Livazo, Pitava sintetičen CYP2C9 in CYP2C8 (minimalno)
Pravastatin
Pravastatin.svg
Pravachol, Selektine, Lipostat pridobljen s fermentacijo (fermentacijski product bakterije Nocardia autotrophica) se ne presnavlja s CYP[16]
Rosuvastatin
Rosuvastatin structure.svg
Crestor sintetičen CYP2C9 in CYP2C19
Simvastatin
Simvastatin.svg
Zocor, Lipex pridobljen s fermentacijo (sintetičen derivat fermentacijskega produkta glive Aspergillus terreus) CYP3A4

Sklici[uredi | uredi kodo]

  1. 1,0 1,1 https://www.termania.net/slovarji/slovenski-medicinski-slovar/5539727/statin?query=statin&SearchIn=All. Slovenski medicinski e-slovar, vpogled: 1. 12. 2019.
  2. Farmacevtski terminološki slovar, Ljubljana, Založba ZRC, ZRC SAZU, 2011.
  3. Alenghat FJ, Davis AM (26. 2. 2019). "Management of Blood Cholesterol". JAMA. 321 (8): 800–801. doi:10.1001/jama.2019.0015. PMC 6679800. PMID 30715135.
  4. National Clinical Guideline Centre (UK) (julij 2014). "Lipid Modification: Cardiovascular Risk Assessment and the Modification of Blood Lipids for the Primary and Secondary Prevention of Cardiovascular Disease" (PDF). National Clinical Guideline Centre (UK). PMID 25340243. Navedi journal zahteva |journal= (pomoč)
  5. Taylor F, Huffman MD, Macedo AF, Moore TH, Burke M, Davey Smith G, et al. (January 2013). "Statins for the primary prevention of cardiovascular disease". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 1 (1): CD004816. doi:10.1002/14651858.CD004816.pub5. PMC 6481400. PMID 23440795.
  6. Naci H, Brugts J, Ades T (julij 2013). "Comparative tolerability and harms of individual statins: a study-level network meta-analysis of 246 955 participants from 135 randomized, controlled trials" (PDF). Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes. 6 (4): 390–399. doi:10.1161/CIRCOUTCOMES.111.000071. PMID 23838105.
  7. Abd TT, Jacobson TA (maj 2011). "Statin-induced myopathy: a review and update". Expert Opinion on Drug Safety. 10 (3): 373–337. doi:10.1517/14740338.2011.540568. PMID 21342078.
  8. Lewington S, Whitlock G, Clarke R, Sherliker P, Emberson J, Halsey J, et al. (december 2007). "Blood cholesterol and vascular mortality by age, sex, and blood pressure: a meta-analysis of individual data from 61 prospective studies with 55,000 vascular deaths". Lancet. 370 (9602): 1829–1839. doi:10.1016/S0140-6736(07)61778-4. PMID 18061058.
  9. Sweetman, Sean C., ur. (2009). "Cardiovascular drugs". Martindale: the complete drug reference (36. izd.). London: Pharmaceutical Press. str. 1155–434. ISBN 978-0-85369-840-1.
  10. 10,0 10,1 10,2 Lunder M., Žiberna L., Drevenšek G., Šabovič M. Zaščitni pleiotropni učinki statinov. Zdrav Vestn 2011; 80: 39–49
  11. 11,0 11,1 11,2 Kos M., Obradovič M., Kristl J. Sistematiœni pregled učinkovitosti statinov pri zmanjševanju vrednosti holesterola LDL. Farm vestn 2007; 58: 155–165.
  12. 12,0 12,1 12,2 Hanžel J., Šabovič M. Neželeni učinki statinov. Farm vestn 2015; 66: 313-317.
  13. Madjar, Bojan (2015). Ukrepanje magistra farmacije ob pojavu mišičnih bolečin pri pacientu, ki se zdravi s statinom. Farmacevtski vestnik, letnik 66, številka 4, str. 345-349.
  14. Bellosta S, Paoletti R, Corsini A (junij 2004). "Safety of statins: focus on clinical pharmacokinetics and drug interactions". Circulation. 109 (23 Suppl 1): III50–07. doi:10.1161/01.CIR.0000131519.15067.1f. PMID 15198967.
  15. Boberg M, Angerbauer R, Fey P, Kanhai WK, Karl W, Kern A, et al. (marec 1997). "Metabolism of cerivastatin by human liver microsomes in vitro. Characterization of primary metabolic pathways and of cytochrome P450 isozymes involved". Drug Metabolism and Disposition. 25 (3): 321–331. PMID 9172950.
  16. Jacobsen W, Kirchner G, Hallensleben K, Mancinelli L, Deters M, Hackbarth I, et al. (februar 1999). "Comparison of cytochrome P-450-dependent metabolism and drug interactions of the 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase inhibitors lovastatin and pravastatin in the liver". Drug Metabolism and Disposition. 27 (2): 173–179. PMID 9929499.