Signalna pot PI3K/AKT/mTOR

Iz Wikipedije, proste enciklopedije

Signalna pot PI3K/AKT/mTOR je znotrajcelična signalna pot, pomembna v uravnavanju celičnega cikla. Neposredno je vključena v celično mirovanje, proliferacijo, kancerogenezo in dolgoživost celic. Aktivacija fosfoinozitol 3-kinaze povzroči fosforilacijo in aktivacijo protein kinaze B (AKT), s čimer se le-ta prenese na celično membrano.[1] AKT lahko nadalje sproži različne učinke, kot so aktivacija CREB,[2] zaviranje p27,[3] lokalizacija FOXO v citoplazmi,[3] aktivacija PtdIns-3ps[4] in aktivacija mTOR (tarče rapamicina pri sesalcih),[3] ki lahko dalje vpliva na prepisovanje p70 in 4EBP1.[3] Poznanih je več dejavnikov, ki povečajo aktivnost signalne poti PI3K/AKT, vključno z EGF,[5] shh,[2] IGF-1,[2] inzulinom[3] in CaM.[4] V signaliziranje preko PI3K/AKT/mTOR za uravnavanje celične presnove sta vključena tako leptin kot inzulin.[6] Obstaja tudi več dejavnikov, ki zavirajo omenjeno signalno pot, na primer PTEN,[7] GSK3B[2] in HB9.[5]

Moteno uravnavanje signalne poti je povezano s pojavom in napredovanjem različnih bolezni, kot so rak, sladkorna bolezen in srčno-žilna obolenja.[8] Zlasti je raziskana in pojasnjena vloga signalne poti PI3K/AKT/mTOR pri različnih vrstah raka. [9] Posledično je ta signalna pot zanimiva tarča za razvoj zdravil proti raku. Na trgu so že različne učinkovine, ki delujejo na različne komponente signalne poti PI3K/AKT/mTOR, in sicer zaviralci mTOR (everolimus, sirolimus, temsirolimus) ter zaviralci PI3K (alpelizib, duvelizib, kopanlizib, idelalizib, umbralizib), številni pa so v razvoju, med drugim tudi zaviralci AKT.[10]

Proliferacija živčnih matičnih celic[uredi | uredi kodo]

Odziv na glukozo[uredi | uredi kodo]

Pri živčnih matičnih celicah (ŽMC), matičnih celicah v živčnem tkivu odraslega, ki se lahko diferencirajo v živčne celice in celice nevroglije,[11] je pomembno ravnovesje med ohranjanje njihove multipotentnosti s samoobnavljanjem ter proliferacijo in s tem prehod v stanje celičnega mirovanja. V tem procesu odločevanja, po kateri poti bo šel razvoj živčne matične celice, ima pomembno vlogo signalna pot PI3K/AKT. Živčne matične celice imajo sposobnost zaznavanja sprememb okolja v živčevju in nasploh v organizmu ter odzivanja na te spremembe. Kadar v telesu začasno poraste raven krvnega sladkorja, se iz trebušne slinavke sprosti inzulin. Aktivacija inzulinskih receptorjev na površini celic sproži v celici aktivacijo signalne poti PI3K/AKT, le-ta pa spodbudi proliferacijo celic.[3] Ob visokih ravneh glukoze in obilici razpoložljive energije v organizmu se na ta način aktivira signalna pot PI3K/AKT in spodbudi proliferacijo živčnih matičnih celic. Po drugi strani je signalna pot PI3K/AKT ob manjših količinah razpoložljive energije manj aktivna in celice preidejo v mirujoče stanje. To uravnavanje poteka zlasti tako, da AKT fosforilira FOXO in ga s tem zadržuje v citoplazmi.[3] Defosforiliran FOXO lahko iz citoplazme prehaja v celično jedro, kjer deluje kot prepisovalni dejavnik za spodbujanje izražanja različnih tumorje zavirajočih genov, kot sta p27 in p21.[3] Ti tumorski zaviralci povzročijo, da živčne matične celice preidejo v mirujoče stanje. Pri izbitju gena FOXO se izgubi sposobnost celic, da preidejo v mirovanje, hkrati pa tudi izgubijo svoje značilne lastnosti in postanejo podobne rakavim celicam.[3]

PTEN[uredi | uredi kodo]

Signalna pot PI3K/AKT ima svojega naravnega zaviralca, imenovanega homolog fosfataze in tenzina (PTEN, angl. phosphatase and tensin homolog), katerega vloga je omejevanje celične proliferacije in s tem preprečevanje vznika rakavih celic. Pri poskusih z izbitjem gena PTEN je prišlo do povečanje mase možganov zaradi nenadzorovane proliferacije možganskih celic.[3] PTEN deluje tako, da defosforilira PIP3 v PIP2, kar omeji sposobnost vezave AKT na celično membrano in posledično zmanjša njegovo aktivnost. Zmanjšano aktivnost PTEN-a lahko kompenzirajo mehanizmi navzdol po signalni poti in zato izbitje gena PTEN nima tako usodnih posledic kot izbitje gena FOXO.[3]

CREB[uredi | uredi kodo]

Vezavni protein odzivnega elementa za cAMP  (CREB) je pomemben v celičnem odločanju za proliferacijo. V celicah, v katerih pride do prekomernega izražanja AKT, se poveča tudi količina CREB v primerjavi s celicami divjega tipa in take celice se pospešeno proliferirajo ter izražajo manjše količine nevroglijskih in živčnih označevalcev, kot sta GFAP in β-tubulin.[2] CREB je namreč prepisovalni dejavnik, ki vpliva na prepisovanje ciklina A, ta pa spodbuja proliferacijo.[2]

Vloga pri raku[uredi | uredi kodo]

Raziskave kažejo, da je pri večini vrst raka signalna pot PI3K/AKT/mTOR pogosto prekomerno aktivirana.[9]

Rak jajčnika[uredi | uredi kodo]

Signalna pot PI3K/AKT/mTOR ima osrednjo vlogo pri raku jajčnika. Prav tako so pri raku jajčnika pogosto prekomerno izražene kinaze PIM in te posredno in neposredno aktivirajo mTOR in njegove navzgornje efektorje, kot je AKT. Poleg tega kinaze PIM fosforilirajo IRS, ki vpliva na PI3K. To kaže na interakcijo med PIM in signalno potjo PI3K/AKT/mTOR. Nadalje lahko AKT povzroči fosforilacijo BAD v celicah raka jajčnika. Tako PIM kot signalna pot PI3K/AKT/mTOR lahko v celicah raka jajčnika zavirata izražanje P21 in P27. To kaže na veliko verjetnost na sodelovanje kinaz PIM in signalne poti PI3K/AKT/mTOR v procesih celičnega uravnavanje pri raku jajčnika.[12] Vendar pa doslej raziskave zdravljenja raka jajčnika z zdravili, ki vplivajo na to signalno pot, niso pokazale ustrezne učinkovitosti.[13][14]

Rak dojke[uredi | uredi kodo]

V številnih primerih raka dojke so prisotne mutacije v signalni poti PI3K/AKT/mTOR. Najpogostejše so mutacije v genu PIK3CA ter mutacije, ki povzročijo izgubo funkcije PTEN-a ali mutacije, ki povzročijo njegovo epigenetsko utišanje.[15] Signalna pot PI3K/AKT/mTOR je prekomerno aktivirana v okoli 30−40 % vseh primerov raka dojke. Pri trojno negativnem raku dojke lahko pride do onkogene aktivacije poti PI3K/AKT/mTOR zaradi prekomerne izraženosti navzgornjih ragulatorjev te poti, kot je EGFR, aktivirajočih mutacij PIK3CA, izgube funkcije ali izražanja PTEN-a ali s prolinom bogate inozitol polifosfataze, ki zavirata PI3K.[16]

Urotelijski rak[uredi | uredi kodo]

Pri urotelijskem raku so pogoste mutacije pridobitve funkcije (angl. gain of function mutations) v genu za PIK3CA.[17]

Rak prostate[uredi | uredi kodo]

Signalna pot PI3K je eden od poglavitnih vzrokov odpornosti proti zdravilom pri raku prostate. To velja zlasti pri raku prostate, odpornem proti kastraciji, pri katerem tumor ni več občutljiv za antiandrogensko zdravljenje.[18] Gre za posledico kompleksnega mehanizma povratne zanke med androgenskimi receptorji in signalno potjo PI3K.[19] Kot pri drugih vrstah raka lahko pride do mutacij v ključnih genih v tej signalni poti, na primer v PIK3CA.[20][21] Tudi pri raku prostate lahko pride med drugim do povečanja števila kopij PIK3CA in povečanega izražanja mRNK ter s tem povečane aktivacije signalne poti PI3K/Akt/mTOR.[22]

Sklici[uredi | uredi kodo]

  1. ↑ King D, Yeomanson D, Bryant HE (Maj 2015). »PI3King the lock: targeting the PI3K/Akt/mTOR pathway as a novel therapeutic strategy in neuroblastoma«. Journal of Pediatric Hematology/Oncology. 37 (4): 245–251. doi:10.1097/MPH.0000000000000329. PMID 25811750. S2CID 42323379.
  2. ↑ 2,0 2,1 2,2 2,3 2,4 2,5 Peltier J, O'Neill A, Schaffer DV (september 2007). »PI3K/Akt and CREB regulate adult neural hippocampal progenitor proliferation and differentiation«. Developmental Neurobiology. 67 (10): 1348–1361. doi:10.1002/dneu.20506. PMID 17638387. S2CID 16337839.{{navedi časopis}}: Vzdrževanje CS1: samodejni prevod datuma (povezava)
  3. ↑ 3,00 3,01 3,02 3,03 3,04 3,05 3,06 3,07 3,08 3,09 3,10 Rafalski VA, Brunet A (Februar 2011). »Energy metabolism in adult neural stem cell fate«. Progress in Neurobiology. 93 (2): 182–203. doi:10.1016/j.pneurobio.2010.10.007. PMID 21056618. S2CID 16305263.
  4. ↑ 4,0 4,1 Man HY, Wang Q, Lu WY, Ju W, Ahmadian G, Liu L, in sod. (Maj 2003). »Activation of PI3-kinase is required for AMPA receptor insertion during LTP of mEPSCs in cultured hippocampal neurons«. Neuron. 38 (4): 611–624. doi:10.1016/s0896-6273(03)00228-9. PMID 12765612. S2CID 17419450.
  5. ↑ 5,0 5,1 Ojeda L, Gao J, Hooten KG, Wang E, Thonhoff JR, Dunn TJ, in sod. (2011). »Critical role of PI3K/Akt/GSK3β in motoneuron specification from human neural stem cells in response to FGF2 and EGF«. PLOS ONE. 6 (8): e23414. Bibcode:2011PLoSO...623414O. doi:10.1371/journal.pone.0023414. PMC 3160859. PMID 21887250.
  6. ↑ Garcia-Galiano D, Borges BC, Allen SJ, Elias CF (2019). »PI3K signalling in leptin receptor cells: Role in growth and reproduction«. Journal of Neuroendocrinology. 31 (5): e12685. doi:10.1111/jne.12685. PMC 6533139. PMID 30618188.
  7. ↑ Wyatt LA, Filbin MT, Keirstead HS (Avgust 2014). »PTEN inhibition enhances neurite outgrowth in human embryonic stem cell-derived neuronal progenitor cells«. The Journal of Comparative Neurology. 522 (12): 2741–2755. doi:10.1002/cne.23580. PMID 24610700. S2CID 205683500.
  8. ↑ Sun K. s sod. The PI3K/AKT/mTOR signaling pathway in osteoarthritis: a narrative review. 2020 Apr;28(4):400-409. doi: 10.1016/j.joca.2020.02.027.
  9. ↑ 9,0 9,1 Yu JS, Cui W. Proliferation, survival and metabolism: the role of PI3K/AKT/mTOR signalling in pluripotency and cell fate determination. Development. 2016 Sep 1;143(17):3050-60. doi: 10.1242/dev.137075. PMID: 27578176.
  10. ↑ Peng Y, Wang Y, Zhou C, Mei W, Zeng C. PI3K/Akt/mTOR Pathway and Its Role in Cancer Therapeutics: Are We Making Headway? Front Oncol. 2022 Mar 24;12:819128. doi: 10.3389/fonc.2022.819128. PMID: 35402264; PMCID: PMC8987494.
  11. ↑ https://www.termania.net/slovarji/slovenski-medicinski-slovar/5509412/celica, Slovenski medicinski e-slovar, vpogled: 29. 9. 2023.
  12. ↑ Aziz AU, Farid S, Qin K, Wang H, Liu B (Februar 2018). »PIM Kinases and Their Relevance to the PI3K/AKT/mTOR Pathway in the Regulation of Ovarian Cancer«. Biomolecules. 8 (1): 7. doi:10.3390/biom8010007. PMC 5871976. PMID 29401696.
  13. ↑ Ciccone, Marcia A.; Maoz, Asaf; Casabar, Jennifer K.; Machida, Hiroko; Mabuchi, Seiji; Matsuo, Koji (Julij 2016). »Clinical outcome of treatment with serine-threonine kinase inhibitors in recurrent epithelial ovarian cancer: a systematic review of literature«. Expert Opinion on Investigational Drugs. 25 (7): 781–796. doi:10.1080/13543784.2016.1181748. ISSN 1744-7658. PMC 7534810. PMID 27101098. S2CID 28717797.
  14. ↑ Maoz, Asaf; Ciccone, Marcia A.; Matsuzaki, Shinya; Coleman, Robert L.; Matsuo, Koji (22. november 2019). »Emerging serine-threonine kinase inhibitors for treating ovarian cancer«. Expert Opinion on Emerging Drugs. 24 (4): 239–253. doi:10.1080/14728214.2019.1696773. ISSN 1744-7623. PMC 7526049. PMID 31755325. S2CID 208227849.
  15. ↑ Raphael J, Desautels D, Pritchard KI, Petkova E, Shah PS (Marec 2018). »Phosphoinositide 3-kinase inhibitors in advanced breast cancer: A systematic review and meta-analysis«. European Journal of Cancer. 91: 38–46. doi:10.1016/j.ejca.2017.12.010. PMID 29331750.
  16. ↑ Costa RL, Han HS, Gradishar WJ (Junij 2018). »Targeting the PI3K/AKT/mTOR pathway in triple-negative breast cancer: a review«. Breast Cancer Research and Treatment. 169 (3): 397–406. doi:10.1007/s10549-018-4697-y. PMID 29417298. S2CID 19888056.
  17. ↑ Serra V, Markman B, Scaltriti M, Eichhorn PJ, Valero V, Guzman M, in sod. (Oktober 2008). »NVP-BEZ235, a dual PI3K/mTOR inhibitor, prevents PI3K signaling and inhibits the growth of cancer cells with activating PI3K mutations«. Cancer Research. 68 (19): 8022–30. doi:10.1158/0008-5472.CAN-08-1385. PMID 18829560.
  18. ↑ Park, Soonbum; Kim, Young Sik; Kim, Davis Yeon; So, Insuk; Jeon, Ju-Hong (december 2018). »PI3K pathway in prostate cancer: All resistant roads lead to PI3K«. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer. 1870 (2): 198–206. doi:10.1016/j.bbcan.2018.09.001. ISSN 1879-2561. PMID 30300679. S2CID 52947672.{{navedi časopis}}: Vzdrževanje CS1: samodejni prevod datuma (povezava)
  19. ↑ Carver, Brett S.; Chapinski, Caren; Wongvipat, John; Hieronymus, Haley; Chen, Yu; Chandarlapaty, Sarat; Arora, Vivek K.; Le, Carl; Koutcher, Jason; Scher, Howard; Scardino, Peter T. (17. maj 2011). »Reciprocal feedback regulation of PI3K and androgen receptor signaling in PTEN-deficient prostate cancer«. Cancer Cell. 19 (5): 575–586. doi:10.1016/j.ccr.2011.04.008. ISSN 1878-3686. PMC 3142785. PMID 21575859.
  20. ↑ Zahari, Muhammad Saddiq; Wu, Xinyan; Blair, Brian G.; Pinto, Sneha M.; Nirujogi, Raja S.; Jelinek, Christine A.; Malhotra, Radhika; Kim, Min-Sik; Park, Ben Ho; Pandey, Akhilesh (4. september 2015). »Activating Mutations in PIK3CA Lead to Widespread Modulation of the Tyrosine Phosphoproteome«. Journal of Proteome Research. 14 (9): 3882–3891. doi:10.1021/acs.jproteome.5b00302. ISSN 1535-3907. PMC 4641567. PMID 26267517.
  21. ↑ Pearson, Helen B.; Li, Jason; Meniel, Valerie S.; Fennell, Christina M.; Waring, Paul; Montgomery, Karen G.; Rebello, Richard J.; Macpherson, Arthi A.; Koushyar, Sarah; Furic, Luc; Cullinane, Carleen (Junij 2018). »Identification of Pik3ca Mutation as a Genetic Driver of Prostate Cancer That Cooperates with Pten Loss to Accelerate Progression and Castration-Resistant Growth«. Cancer Discovery. 8 (6): 764–779. doi:10.1158/2159-8290.CD-17-0867. ISSN 2159-8290. PMID 29581176.
  22. ↑ Agell, Laia; Hernández, Silvia; Salido, Marta; de Muga, Silvia; Juanpere, Nuria; Arumí-Uria, Montserrat; Menendez, Silvia; Lorenzo, Marta; Lorente, José A.; Serrano, Sergio; Lloreta, Josep (Marec 2011). »PI3K signaling pathway is activated by PIK3CA mRNA overexpression and copy gain in prostate tumors, but PIK3CA, BRAF, KRAS and AKT1 mutations are infrequent events«. Modern Pathology. 24 (3): 443–452. doi:10.1038/modpathol.2010.208. ISSN 1530-0285. PMID 21113138. S2CID 27405431.
Pridobljeno iz »https://sl.wikipedia.org/w/index.php?title=Signalna_pot_PI3K/AKT/mTOR&oldid=6105600«