Nikotinski receptor

Iz Wikipedije, proste enciklopedije
Skoči na: navigacija, iskanje

Nikotinski receptorji so receptorji v vegetativnem živčevju in v živalskem živčevju, na katerega se fiziološko veže acetilholin. Nahajajo se v avtonomnih ganglijih, motoričnih ploščicah ter osrednjem živčevju.[1]

Spadajo med ionotropne receptorje, saj so neposredno povezani z ionskim kanalčkom, za razliko od metabotropnih receptorjev, kjer je za to potreben sekundarni obveščevalec. Gre za najbolj preučevano vrsto ionotropnih receptorjev.[2]

Tako kot druga vrsta acetilholinskih receptorjev, muskarinski receptorji, se tudi na nikotinske receptorje veže živčni prenašalec acetilholin. Poimenovani so po nikotinu, ki se lahko prav tako veže na te receptorje in jih aktivira, med tem ko lahko muskarinske receptorje aktivira muskarin.[2][3][4]

Pri žuželkah je holinergični sistem vezan na osrednje živčevje,[5] medtem ko je pri sesalcih prisoten tako v osrednjem kot obkrajnem živčevju.

Zgradba[uredi | uredi kodo]

Nikotinski receptorji imajo molekulsko maso 29 kDa[6] in so zgrajeni iz 5 podenot, razvrščenih somerno okoli osrednjega ionskega kanalčka.[2] Vsaka podenota sestoji iz 4 transmembranskih domen, katerih in N- in C-konec se nahajata znotraj celice. Določene podobnosti si delijo z receptorji GABAA, glicinskimi receptorji in serotoninskimi receptorji tipa 3, ki so vsi ionotropni receptorji.[7]

Pri vretenčarjih nikotinske receptorje na splošno razvrščajo v dva podtipa, in sicer glede na mesto njihovega izražanja: mišični in živčni tip. Nikotinski receptorji mišičnega tipa se nahajajo v motorični ploščici in so bodisi v zarodni obliki (sestavljeni iz podenot α1, β1, δ in γ v razmerju 2:1:1:1) ali v odrasli obliki (sestavljeni iz podenot α1, β1, δ in ε v razmerju 2:1:1:1).[2][3][4][8] Živčni nikotisnki receptorji zajemajo številne homomerne in heteromerne kombinacije 12 različnih podenot: od α2 do α10 in od β2 do β4. Primeri živčnih nikotinskih receptorjev so: (α4)3(β2)2, (α4)2(β2)3 in (α7)5. Pri obeh podskupinah so posamezne podenote med seboj sorodne, zlasti v svojih hidrofobnih regijah.

Vezava[uredi | uredi kodo]

Agonisti in antagonisti na nikotinske receptorje.[9]
Mišični tip Živčni tip
Agonisti acetilholin
karbamilholin
suksametonij
dekametonij
acetilholin
karbamilholin
nikotin
lobelin
citizin
epibatidin
DMPP
Antagonisti tubokurarin
pankuronij
atrakurij
vekuronij
bungarotoksin alfa
trimetafan
mekamilamin
heksametonij

Ionski kanalček nikotinskega receptorja je od liganda odvisni ionski kanalček, kar pomeni, da se mora na receptor za odprtje kanalčka vezati ustrezna spojina, t. i. ligand. Poleg endogenega (telesu lastnega) liganda acetilholina obstajajo še drugi agonisti nikotinskih receptorjev, ki sprožijo nikotinski učinek: dekametonij (se uporablja kot močno sredstvo za depolarizacijo živčno-mišičnih stikov (motoričnih ploščic), na avtonomne ganglije pa sicer deluje kot šibek antagonist), epibatidin (snov, pridobljena iz kože določene južnoameriške vrste žab, deluje kot močan in selektiven agonist na živčne nikotinske receptorje) ... Poznani so tudi antagonisti, na primer bungarotoksin alfa (blokira nikotinske receptorje v živčno-mišičnih stikih že v nizkih koncentracijah, nima pa učinka na avtonomno živčevje) in mekamilamin ( blokira živčne nikotinske receptorje, ne pa tudi mišičnih).[9]

V živčnih nikotinskih receptorjih se vezavno mesto za ligand na površini podenot α in γ ali δ (ali med dvema podenotama α pri homomernih oblikah receptorjev) v zunajlični domeni blizu N-konca.[10][3] Ko se agonist veže na vezavno mesto, se vse podenote konformacijsko spremenijo in ionski kanalček se odpre.[11] Pri tem nastane odprtina v premeru 0,65 nm.[3]

Odprtje kanalčka[uredi | uredi kodo]

Nikotinski receptor predstavlja neselektiven kationski kanalček, kar pomeni, da lahko membrano po odprtju kanalčka prehajajo različni pozitivno nabiti ioni.[2] Prepusten je za Na+ in K+, nekatere kombinacije podenot pa omogočajo prehod tudi Ca2+.[3][12][13]

Za kalcijeve ione Ca2+ so prepustni nekateri živčni nikotinski receptorji, kar lahko sproži sproščanje drugih živčnih prenašalcev.[4] Kanalček se odpre hipoma in ostaja načeloma odprt, dokler agonist ostaja vezan na vezavno mesto, kar običajno traja okoli 1 milisekundo.[3] V redkih primerih pa se lahko kanalček spontano zapre kljub vezavi acetilholina ali pa se kljub odsotnosti liganda odpre. Zato vezava acetilholina zgolj poveča verjetnost odprtja kanalčka; več acetilholina se veže na receptor, večja je verjetnost, da se bo kanalček odprl.[11]

Če je na nikotinski receptor vezan kačji strup nevrotoksin alfa, se nanj acetilholin ne more vezati. Nevrotoksini alfa so antagonisti, ki se močno nekovalentno vežejo na mišične nikotinske receptorje in preprečijo vezavo in delovanje acetilholina na postsinaptično membrano. Zaradi blokade prehajanja ionov povzročijo ohromelost in nato smrt. Nikotinski receptorji vsebujejo dve vezavni mesti za kačje nevrotoksine. Preučevanje dinamike vezave ligandov na nikotinske receptorje je težavno, vendar so novejše študije z uporabo modela lastnega nihanja[14] doprinesle pomoč pri napovedovanju narave mehanizmov vezave tako kačjih toksinov kot acetilholina na nikotinske receptorje. Nakazujejo, da je za odprtje kanalčka bistven premik v obliki zanihljaja, ki se pojavi ob vezavi acetilholina na receptor, in da ena ali dve molekuli bungarotoksina alfa ali drugega dolgoverižnega nevrotoksina alfa zadoščata, da se ta premik zgodi. Toksini naj bi zaklenili med seboj sosednji podenoti, kar prepreči zanihanje podenot ob vezavi acetilholina in s tem odprtje kanalčka.[15]

Učinki[uredi | uredi kodo]

Po vezavi acetilholina na nikotinske receptorje pride do odprtja ionskih kanalčkov in posledično do depolarizacije in sprožitve ekscitacijskega postsinaptičnega potenciala, kar omogoči prenos dražljaja iz enega živca na drugega (v ganglijih) oziroma iz živca na mišično celico (v živčno-mišičnem stiku). Nikotinski učinki acetilholina, ki jih lahko opazujemo pri aplikaciji velikega odmerka acetilholina po predhodni blokadi muskarinskih receptorjev z atropinom, so posledica delovanja na avtonomne ganglije (simpatično in parasimpatično živčevje), živčno-mišične stike hotnih mišic in sredico nadledvičnice. Avtonomni gangliji in hotne mišice so stimulirani. Zaradi stimulacije simpatikusa in posledične vazokonstrikcije pride do porasta krvnega tlaka. Na drugem koraku povišanje krvnega tlaka povzroči sproščanje adrenalina iz sredice nadledvičnice.[9]

Viri[uredi | uredi kodo]

  1. ^ http://lsm1.amebis.si/lsmeds/novPogoj.aspx?pPogoj=receptor, Slovenski medicinski e-slovar, vpogled: 19. 6. 2012.
  2. ^ 2,0 2,1 2,2 2,3 2,4 Purves, Dale, George J. Augustine, David Fitzpatrick, William C. Hall, Anthony-Samuel LaMantia, James O. McNamara, and Leonard E. White (2008). Neuroscience (4th izd.). Sinauer Associates. str. 122–126. ISBN 978-0-87893-697-7. 
  3. ^ 3,0 3,1 3,2 3,3 3,4 3,5 Siegel G.J., Agranoff B.W., Fisher S.K., Albers R.W., and Uhler M.D. (1999). "Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular and Medical Aspects". GABA Receptor Physiology and Pharmacology (6th izd.). American Society for Neurochemistry. Pridobljeno dne 1. 10. 2008. 
  4. ^ 4,0 4,1 4,2 Itier V, Bertrand D (2001). "Neuronal nicotinic receptors: from protein structure to function". FEBS Letters 504 (3): 118–125. doi:10.1016/S0014-5793(01)02702-8. PMID 11532443. 
  5. ^ Yamamoto, Izuru (1999), "Nicotine to Nicotinoids: 1962 to 1997", v Yamamoto, Izuru; Casida, John, Nicotinoid Insecticides and the Nicotinic Acetylcholine Receptor, Tokyo: Springer-Verlag, str. 3–27 
  6. ^ Unwin N. (March 4, 2005). "Refined structure of the nicotinic acetylcholine receptor at 4A resolution". Journal of Molecular Biology 346 (4): 967–989. doi:10.1016/j.jmb.2004.12.031. PMID 15701510. 
  7. ^ Cascio, M. (May 7, 2004). "Structure and function of the glycine receptor and related nicotinicoid receptors". Journal of Biological Chemistry 279 (19): 19383–19386. doi:10.1074/jbc.R300035200. PMID 15023997. 
  8. ^ Giniatullin R, Nistri A, Yakel JL (2005). "In muscle, the acetylcholine ligand binds to two regions, one region is between the alpha and delta subunits and the other, between the alpha and gamma subunits. Desensitisation of nicotinic ACh receptors: shaping cholinergic signaling". Trends Neurosci. 28 (7): 371–378. doi:10.1016/j.tins.2005.04.009. PMID 15979501. 
  9. ^ 9,0 9,1 9,2 Rang, H.P.; Dale, M.M.; Ritter, J.M.; Flower, R.J. (2007). Rang and Dale's Pharmacology (6 izd.). Elsevier. Str. 110–118. ISBN 0-443-06911-5.
  10. ^ Squire, Larry (2003). Fundamental neuroscience (2. izd.). Amsterdam: Acad. Press. str. 1426. ISBN 978-0-12-660303-3. 
  11. ^ 11,0 11,1 Colquhoun D, Sivilotti LG. (June 2004). "Function and structure in glycine receptors and some of their relatives". Trends Neurosci. 27 (6): 337–344. doi:10.1016/j.tins.2004.04.010. PMID 15165738. 
  12. ^ Beker F, Weber M, Fink RH, Adams DJ (2003). "Muscarinic and nicotinic ACh receptor activation differentially mobilize Ca2+ in rat intracardiac ganglion neurons". J. Neurophysiol. 90 (3): 1956–1964. doi:10.1152/jn.01079.2002. PMID 12761283. 
  13. ^ Weber M, Motin L, Gaul S, Beker F, Fink RH, Adams DJ (2005). "Intravenous anaesthetics inhibit nicotinic acetylcholine receptor-mediated currents and Ca2+ transients in rat intracardiac ganglion neurons". Br. J. Pharmacol. 144 (1): 98–107. doi:10.1038/sj.bjp.0705942. PMC 1575970. PMID 15644873. 
  14. ^ PMID 2580101 (PubMed)
    Citation will be completed automatically in a few minutes. Jump the queue or ročna razširitev
  15. ^ PMID 18327915 (PubMed)
    Citation will be completed automatically in a few minutes. Jump the queue or ročna razširitev