Zaviralec fosfatidilinozitol 3-kinaze

Iz Wikipedije, proste enciklopedije

Zaviralci fosfatidilinozitol 3-kinaze (zaviralci PI3K) so skupina učinkovin, ki zavirajo encim fosfatidilinozitol 3-kinazo (nekateri samo določeno izoobliko tega encima) in se uporabljajo zlasti v zdravljenju napredovale oblike raka. PI3K je del celične signalne poti PI3K/AKT/mTOR, ki uravnava celične funkcije, kot sta celična rast in preživetje. V zdravih celicah je ta signalna pot strogo uravnavana, v številnih rakavih celicah pa je prekomerno aktivirana, kar rakavi celici omogoča hitrejšo rast in podvojevanje. Zaviralci PI3K preko zaviranja encima PI3K zavirajo signalno pot PI3K/AKT/mTOR in s tem upočasnijo rast rakavih celic.[1][2] Gre za tarčna zdravila.[3] Gre za učinkovita zdravila, vendar pa lahko povzročajo zelo hude neželene učinke in se zato uporabljajo v primerih, ko druga zdravila več ne delujejo ali za bolnika niso primerna.[4][5]

Po večletnih preskušanjih različnih protirakavih učinkovin iz te skupine[6][7][8][9] so za klinično uporabo kot prvega predstavnika zaviralcev PI3K odobrili idelalizib, ki so mu dovoljenhe za promet v Združenih državah Amerike podelili leta 2014.[10] Sledilo je več drugih odobrenih zaviralcev PI3K, številni pa so še v razvoju.[2][11]

Obstaja več razredov in izooblik encima fosfatidilinozitol 3-kinaze.[12] Fosfatidilinozitol 3-kinaze razreda 1 imajo katalitično podenoto, imenovano p110, in znotraj razreda obstajajo štiri izooblike – p110 alfa (PIK3CA), p110 beta (PIK3CB), p110 gama (PIK3CG) in p110 delta (PIK3CD).[13] Vsi zaviralci PI3K, ki so trenutno na trgu, zavirajo eno ali več p110-izooblik encima PI3K razreda 1. Posledica zaviranja različnih izoblik encima so različni učinki teh zdravil,[14] na primer PTEN-negativni tumorji so bolj občutljivi na delovanje zaviralcev PIK3CB.[14]

Zaviralce PI3K razvijajo tudi za druge indikacije poleg raka, na primer za zdravljenje vnetne pljučne bolezni,[12][15] uporabljajo pa jih tudi v raziskovanju vloge signalne poti PI3K v staranju.[16]

Klinično odobrene učinkovine[uredi | uredi kodo]

  • Idelalizib (pod zaščitenim imenom Zydelig) – zaviralec PIK3CD, ki ga je ameriški Urad za prehrano in zdravila odobril julija 2014 za zdravljenje treh vrst krvnega raka (v kombinaciji z rituksimabom za zdravljenje ponovljene ali na drugo zdravilo neodzivne kronične limfocitne levkemije ter kot samostojno zdravljenje limfoma malih limfocitov in folikularnega limfoma po vsaj dveh predhodnih linijah zdravljenja).[10] V Evropski uniji je zdravilo odobreno od septembra 2014;[17]
  • kopanlizib (pod zaščitenim imenom Aliqopa) – zaviralec PIK3CA in PIK3CD, ki ga je FDA odobril septembra 2017 za zdravljenje folikularnega limfoma po vsaj dveh predhodnih linijah zdravljenja.[18] V Evropski uniji zdravilo ni registrirano, saj je podjetje umaknilo vlogo za odobritev zdravila zaradi potrebe po nadaljnjih analizah/podatkih za opredelitev koristi in tveganj;[19]
  • duvelizib (pod zaščitenim imenom Copiktra) – zaviralec PIK3CD in PIK3CG, ki ga je FDA odobril septembra 2018 za zdravljenje ponovljene ali na predhodno zdravljenje neodzivne kronične limfocitne levkemije/limfoma malih limfocitov (po vsaj dveh predhodnih zdravljenjih) in za zdravljenje ponovljenega ali na predhodno zdravljenje neodzivnega folikularnega limfoma (prav tako po vsaj dveh predhodnih zdravljenjih).[20] Od maja 2021 je odobren tudi v Evropski uniji; [21]
  • alpelizib (pod zaščitenima imenoma Piqray in Pivikto) – zaviralec PIK3CA, ki ga je FDA odobril maja 2019 za zdravljenje HR-pozitivnega in HER2-negativnega raka dojke, in sicer v kombinaciji s fulvestrantom.[22] Evropska agencija za zdravila je alpelizib odobrila julija 2020;[23]
  • umbralizib (pod zaščitenim imenom Ukoniq) – zaviralec PIK3CD in kazein-kinaze CSNK1E), ki ga je FDA odobril februarja 2021 za zdravljenje ponovljenega ali na predhodno zdravljenje neodzivnega limfoma marginalne cone po vsaj dveh predhodnih linijah zdravljenja na osnovi anti-CD20 ter za zdravljenje ponovljenega ali na predhodno zdravljenje neodzivnega folikularnega limfoma po vsaj treh predhodnih linijah zdravljenja.[24][25] Kasneje, in sicer maja 2022, so umbralizib umaknili iz ameriškega tržišča zaradi novih neugodnih spoznanj glede učinkovitosti in varnosti.[26] Postopek pridobitve dovoljenja za promet v Evropski uniji so ustavili.[27]

Sklici[uredi | uredi kodo]

  1. ↑ Hoxhaj G, Manning BD (Februar 2020). »The PI3K-AKT network at the interface of oncogenic signalling and cancer metabolism«. Nature Reviews. Cancer. 20 (2): 74–88. doi:10.1038/s41568-019-0216-7. PMC 7314312. PMID 31686003.
  2. ↑ 2,0 2,1 Sabbah DA, Hajjo R, Bardaweel SK, Zhong HA (Oktober 2021). »Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) inhibitors: a recent update on inhibitor design and clinical trials (2016-2020)«. Expert Opinion on Therapeutic Patents. 31 (10): 877–892. doi:10.1080/13543776.2021.1924150. PMID 33970742. S2CID 234360275.
  3. ↑ Zhong, Lei; Li, Yueshan; Xiong, Liang; Wang, Wenjing; Wu, Ming; Yuan, Ting; Yang, Wei; Tian, Chenyu; Miao, Zhuang; Wang, Tianqi; Yang, Shengyong (2021). »Small molecules in targeted cancer therapy: Advances, challenges, and future perspectives«. Signal Transduction and Targeted Therapy. 6 (1): 201. doi:10.1038/s41392-021-00572-w. PMC 8165101. PMID 34054126.
  4. ↑ Curigliano G, Shah RR (Februar 2019). »Safety and Tolerability of Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K) Inhibitors in Oncology«. Drug Safety. 42 (2): 247–262. doi:10.1007/s40264-018-0778-4. PMID 30649751. S2CID 58657824.
  5. ↑ Hanlon A, Brander DM (december 2020). »Managing toxicities of phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) inhibitors«. Hematology. American Society of Hematology. Education Program. 2020 (1): 346–356. doi:10.1182/hematology.2020000119. PMC 7727518. PMID 33275709.{{navedi časopis}}: Vzdrževanje CS1: samodejni prevod datuma (povezava)
  6. ↑ Flanagan (december 2008). »Zeroing in on PI3K Pathway«. Arhivirano iz prvotnega spletišča dne 24. januarja 2013.{{navedi splet}}: Vzdrževanje CS1: samodejni prevod datuma (povezava)
  7. ↑ Wu P, Liu T, Hu Y (2009). »PI3K inhibitors for cancer therapy: what has been achieved so far?«. Current Medicinal Chemistry. 16 (8): 916–930. doi:10.2174/092986709787581905. PMID 19275602.
  8. ↑ Maira SM, Stauffer F, Schnell C, García-Echeverría C (Februar 2009). »PI3K inhibitors for cancer treatment: where do we stand?«. Biochemical Society Transactions. 37 (Pt 1): 265–272. doi:10.1042/BST0370265. PMID 19143644.
  9. ↑ Heavey S, O'Byrne KJ, Gately K (april 2014). »Strategies for co-targeting the PI3K/AKT/mTOR pathway in NSCLC«. Cancer Treatment Reviews. 40 (3): 445–456. doi:10.1016/j.ctrv.2013.08.006. PMID 24055012.{{navedi časopis}}: Vzdrževanje CS1: samodejni prevod datuma (povezava)
  10. ↑ 10,0 10,1 »FDA approves Zydelig for three types of blood cancers«. US Food and Drug Administration. 23. julij 2014. Arhivirano iz prvotnega dne 12. januarja 2017. Pridobljeno 16. septembra 2023.{{navedi splet}}: Vzdrževanje CS1: bot: neznano stanje prvotnega URL-ja (povezava)
  11. ↑ Vanhaesebroeck B, Perry MW, Brown JR, André F, Okkenhaug K (Oktober 2021). »PI3K inhibitors are finally coming of age«. Nature Reviews. Drug Discovery. 20 (10): 741–769. doi:10.1038/s41573-021-00209-1. PMC 9297732. PMID 34127844. S2CID 235437841.
  12. ↑ 12,0 12,1 Ito K, Caramori G, Adcock IM (april 2007). »Therapeutic potential of phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors in inflammatory respiratory disease«. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 321 (1): 1–8. doi:10.1124/jpet.106.111674. PMID 17021257. S2CID 1906947.{{navedi časopis}}: Vzdrževanje CS1: samodejni prevod datuma (povezava)
  13. ↑ Study results provide rationale for use of PI3K inhibitors in therapeutic settings. News-medical.net. Vpogled: 5. 11. 2010.
  14. ↑ 14,0 14,1 Edgar KA, Wallin JJ, Berry M, Lee LB, Prior WW, Sampath D, in sod. (Februar 2010). »Isoform-specific phosphoinositide 3-kinase inhibitors exert distinct effects in solid tumors«. Cancer Research. 70 (3): 1164–1172. doi:10.1158/0008-5472.CAN-09-2525. PMID 20103642.
  15. ↑ Crabbe T (april 2007). »Exploring the potential of PI3K inhibitors for inflammation and cancer«. Biochemical Society Transactions. 35 (Pt 2): 253–256. doi:10.1042/BST0350253. PMID 17371252.{{navedi časopis}}: Vzdrževanje CS1: samodejni prevod datuma (povezava)
  16. ↑ Blagosklonny MV. Anti-aging: senolytics or gerostatics (unconventional view). Oncotarget. 31. 8. 2021; 12(18): 1821-1835. DOI: 10.18632/oncotarget.28049 PubMed
  17. ↑ »Zydelig - idelalisib«. Evropska agencija za zdravila. Pridobljeno 23. septembra 2023.
  18. ↑ »FDA approves new treatment for adults with relapsed follicular lymphoma«. Ameriški Urad za prehrano in zdravila. 14. september 2017.
  19. ↑ »Umik vloge za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom Aliqopa (kopanlizib)« (PDF). Evropska agencija za zdravila. 22. januar 2022. Pridobljeno 23. septembra 2023.
  20. ↑ »FDA Approval for duvelisib (COPIKTRA, Verastem, Inc.) for adult patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia (CLL) or small lymphocytic lymphoma (SLL)«. Ameriški Urad za prehrano in zdravila. 24. september 2018.
  21. ↑ Avsec, Damjan, Podgornik, Helena, Škerget, Matevž, Mlinarič-Raščan, Irena (2023). Tarčno zdravljenje kronične limfocitne levkemije z zaviralci fosfatidilinozitol 3-kinaze. Farmacevtski vestnik, letnik 74, številka 1, str. 67-74.
  22. ↑ »FDA approves first PI3K inhibitor for breast cancer«. Urad za prehrano in zdravila. 24. maj 2019.
  23. ↑ »Piqray«. Evropska agencija za zdravila. Pridobljeno 23. septembra 2023.
  24. ↑ »Ukoniq (umbralisib) tablets, for oral use« (PDF). TG Therapeutics.
  25. ↑ »FDA grants accelerated approval to umbralisib for marginal zone lymphoma and follicular lymphoma«. Ameriški Urad za prehrano in zdravila (FDA). 5. februar 2021. Pridobljeno 5. februarja 2021. Javna domena Članek vsebuje besedilo iz tega vira, ki je v javni domeni.
  26. ↑ »Federal Register :: Request Access«. unblock.federalregister.gov. Pridobljeno 6. oktobra 2022.
  27. ↑ »EMEA-002890-PIP01-20«. Evropska agencija za zdravila. Pridobljeno 23. septembra 2023.
Pridobljeno iz »https://sl.wikipedia.org/w/index.php?title=Zaviralec_fosfatidilinozitol_3-kinaze&oldid=6137182«