Nusinersen

Iz Wikipedije, proste enciklopedije
Jump to navigation Jump to search
Nusinersen
Nusinersen sodium colored.svg
Sistematično (IUPAC) ime
vse-P-ambo-2’-O-(2-metoksietil)-5-metil-P-tiouridilil-(3’→5’)-2’-O-(2-metoksietil)-5-metil-P-tiocitidilil-(3’→5’)-2’-O-(2-metoksietil)-P-tioadenilil-(3’→5’)-2’-O-(2-metoksietil)-5-metil-P-tiocitidilil-(3’→5’)-2’-O-(2-metoksietil)-5-metil-P-tiouridilil-(3’→5’)-2’-O-(2-metoksietil)-5-metil-P-tiouridilil-(3’→5’)-2’-O-(2-metoksietil)-5-metil-P-tiouridilil-(3’→5’)-2’-O-(2-metoksietil)-5-metil-P-tiocitidilil-(3’→5’)-2’-O-(2-metoksietil)-P-tioadenilil-(3’→5’)-2’-O-(2-metoksietil)-5-metil-P-tiouridilil-(3’→5’)-2’-O-(2-metoksietil)-P-tioadenilil-(3’→5’)-2’-O-(2-metoksietil)-P-tioadenilil-(3’→5’)-2’-O-(2-metoksietil)-5-metil-P-tiouridilil-(3’→5’)-2’-O-(2-metoksietil)-P-tiogvanilil-(3’→5’)-2’-O-(2-metoksietil)-5-metil-P-tiocitidilil-(3’→5’)-2’-O-(2-metoksietil)-5-metil-P-tiouridilil-(3’→5’)-2’-O-(2-metoksietil)-P-tiogvanilil-(3’→5’)-2’-O-(2-metoksietil)gvanozin[1]
Klinični podatki
Blagovne znamkeSpinraza
AHFS/Drugs.comMultum Consumer Information
Licenčni podatki
Način uporabeintratekalno
Legal status
Pravni status
Farmakokinetični podatki
Presnovaz eksonukleazo (3’- and 5’) posredovana hidroliza
Razpolovni čas135–177 dni (v možg.-hrbt. tekočini), 63–87 dni (v plazmi)
Identifikatorji
Številka CAS1258984-36-9
Oznaka ATCM09AX07 (WHO)
PubChemCID 124037382
DrugBankDB13161
ChemSpider34983394
UNII5Z9SP3X666
KEGGD10881
SinonimiIONIS-SMNRx, ISIS-SMNRx
Kemični podatki
FormulaC234H323N61Na17O128P17S17[2]
Mol. masa7501 Da[2]

Nusinersen,[1] pod zaščitenim tržnim imenom Spinraza,[3] je zdravilo za zdravljenje spinalne mišične atrofije (SMA),[4] redke dedne živčno-mišične bolezni. Ameriški Urad za prehrano in zdravila je zdravilo odobril decembra 2016,[5] Evropska agencija za zdravila pa maja 2017.[6] Nusinersen je tako postal prvo zdravilo za zdravljenje te bolezni,[5] dotlej so bolezen zdravili le podporno.[7] Ima status zdravila sirote.[8]

Prvega otroka s SMA so v Sloveniji na Pediatrični kliniki v Ljubljani zdravili že marca 2017.[7]

Medicinska uporaba[uredi | uredi kodo]

Nusinersen je indiciran za zdravljenje spinalne mišične atrofije. Zdravljenje z zdravilom Spinraza je treba uvesti čimprej po postavitvi diagnoze.[6]

Učinkovitost[uredi | uredi kodo]

Učinkovitost nusinersena so ugotavljali v dveh kliničnih raziskavah tretje faze, ENDEAR, v katero so zajeli 121 dojenčkov s SMA, in CHERISH, v katero so zajeli 126 otrok, pri katerih so se simptomi bolezni pojavili po šestem mesecu starost. Bolniki so prejemali ali zdravilo ali placebo. V raziskavi ENDEAR so dosegli klinično izboljšanje motoričnih funkcij pri 51 % prejemnikov nusinersena, medtem ko v skupini s placebom ni prišlo do izboljšanja pri nobenem bolniku. V raziskavi CHERISH so po 15 mesecih zdravljenja zabeležili napredek v motoričnih funkcijah pri bolnikih, ki so prejemali nusinersen, medtem ko je motorična funkcija v skupini, ki je prejemala placebo, upadla.[9]

Neželeni učinki[uredi | uredi kodo]

Po dajanju subkutano ali intravensko apliciranih protismiselnih oligonukleotidov so v nekaterih primerih, vendar ne pri zdravilu nusinersen, opazili trombocitopenijo (znižano koncentracijo krvnih ploščic) in abnormalnosti strjevanja krvi, vključno z akutno hudo trombocitopenijo. Če je klinično indicirano, je pred dajanjem zdravila priporočljivo laboratorijsko testiranje trombocitov in strjevanja krvi.[6]

Leta 2018 so poročali o več primerih komunikantnega hidroencefalusa (oblika vodenoglavosti) pri zdravljenih otrocih in odraslih. Ni znano, ali obstaja povezava z zdravilom.[10]

Farmakologija[uredi | uredi kodo]

SMA je progresivna živčno-mišična bolezen, ki nastane zaradi mutacij na kromosomu 5q na genu SMN1. Drug gen SMN2, ki je lociran blizu SMN1, je odgovoren za majhno količino nastanka beljakovine SMN (beljakovina preživetja motoričnega nevrona). Nusinersen je protismiselni oligonukleotid, ki zvečuje delež vključitve eksona 7 v kopije informacijske ribonukleinske kisline (mRNA) za beljakovino preživetja motoričnega nevrona 2 (SMN2), tako da se veže na mesto utišanja izrezovanja intronov (ISS-N1), ki je v intronu 7 predinformacijske ribonukleinske kisline (pre-mRNA) SMN2. Protismiselni oligonukleotid z vezavo izpodrine faktorje za izrezovanje, ki običajno zavirajo izrezovanje. Izpodrinjanje teh faktorjev povzroči ohranitev eksona 7 v mRNA SMN2, zato se izdelana mRNA SMN2 lahko prevede v funkcionalno beljakovino SMN s polno dolžino.[6] Nusinersen tako povzroči, da je v osrednjem živčevju na razpolago več beljakovine SMN.[11]

Zdravilo se porazdeli po osrednjem živčevju ter doseže terapevtske koncentracije v tarčnih tkivih hrbtenjače. Porazdeljuje se tudi v obkrajnih tkivih.[6] Razpolovna doba nusinersena je 135 do 177 dni v možgansko-hrbtenjačni tekočini in 63 do 87 dni v krvni plazmi. Presnavlja se počasi, pretežno s hidrolizo, ki jo posreduje eksonukleaza (3’- in 5’-).[6]

Kemijske lastnosti[uredi | uredi kodo]

Nusinersen je protismiselni oligonukleotid, v katerem so 2’-hidroksi skupine na ribofuranozilnih obročih nadomeščene z 2’-O-2-metoksietilnimi skupinami, fosfatne skupine na po nadomeščene s fosforotionatnimi.[6] [11][12]

Sklici[uredi | uredi kodo]

  1. 1,0 1,1 "International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN). Recommended International Nonproprietary Names: List 74" (PDF). World Health Organization. str. 413–414. Pridobljeno dne 13. 3. 2017. 
  2. 2,0 2,1 "Nusinersen US Label" (PDF). FDA. december 2016.  Posodobljeni podatki so na strani: FDA index page for NDA 209531
  3. "Nusinersen". AdisInsight. Pridobljeno dne 1. 1. 2017. 
  4. Ottesen, Eric W. (1. 1. 2017). "ISS-N1 makes the first FDA-approved drug for spinal muscular atrophy". Translational Neuroscience (angleščina) 8 (1): 1–6. ISSN 2081-6936. PMC 5382937. PMID 28400976. doi:10.1515/tnsci-2017-0001. 
  5. 5,0 5,1 https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-drug-spinal-muscular-atrophy, vpogled: 9. 10. 2019.
  6. 6,0 6,1 6,2 6,3 6,4 6,5 6,6 https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/spinraza-epar-product-information_sl.pdf Povzetek glavnih značilnosti zdravila Spinraza, vpogled: 9. 10. 2019.
  7. 7,0 7,1 https://www.kclj.si/dokumenti/spm_Na_Pediatricni_kliniki_priceli_z_zdravljenjem_otroka_s_SMA_tip_I_07032017.pdf, vpogled: 9. 10. 2019
  8. "Nusinersen". UK Specialist Pharmacy Service. Pridobljeno dne 31. 12. 2016. 
  9. Bratkovič T. Modulacija povezovanja eksonov s protismiselnimi oligonukleotidi kot terapevtska strategija. Farm vestn 2019; 70: 57–68.
  10. "New warning of nusinersen-related communicating hydrocephalus". Reactions Weekly (angleščina) 1714 (1): 3. 2018-08-01. ISSN 1179-2051. doi:10.1007/s40278-018-50183-2. 
  11. 11,0 11,1 Zanetta, C; Nizzardo, M; Simone, C; Monguzzi, E; Bresolin, N; Comi, GP; Corti, S (1 January 2014). "Molecular Therapeutic Strategies for Spinal Muscular Atrophies: Current and Future Clinical Trials". Clinical Therapeutics 36 (1): 128–140. PMID 24360800. doi:10.1016/j.clinthera.2013.11.006. 
  12. Peng Wen Pao, Keng Boon Wee, Woon Chee Yee and Zacharias Aloysius DwiPramono (april 2014). "Dual Masking of Specific Negative Splicing Regulatory Elements Resulted in Maximal Exon 7 Inclusion of SMN2 Gene" (PDF). Molecular Therapy 22 (4): 854–861.  The sequence of nusinersen (UCACUUUCAUAAUGCUGG) is listed as N1-Hua in Table I.