Tumor infiltrirajoči limfociti

Iz Wikipedije, proste enciklopedije
V fazi eliminacije lahko imunske efektorske celice, kot so citotoksični limfociti T in naravne velice ubijalke, s pomočjo dendritičnih celic in celic T pomagalk (CD4), prepoznajo in uničijo tumorske celice.

Tumor infiltrirajoči limfociti (TIL) so bolnikovi limfociti (vrsta belih krvničk), ki so zapustili krvni obtok in migrirali proti tumorju.[1] Zajemajo tako limfocite B kot limfocite T. Gre za podskupino tako imenovanih »tumor infiltrirajočih imunskih celic«, med katere spadajo mononuklearne in polimorfonuklearne imunske celice (limfociti B, limfociti T, naravne celice ubijalke, makrofagi, nevtrofilci, dentritične celice, pitanke, eozinofilci, bazofilci itd). V različnih tumorjih so prisotne v različnih razmerjih in različnih količinah. Število tumor infiltrirajočih limfocitov je odvisno tudi od stadija tumorja in lahko v nekaterih primerih kaže tudi na prognozo bolezni.[2][3][4][5][6] Če v tumorju ni TIL, je to znak, da se je tumor uspešno izognil imunskemu sistemu, kar se povezuje s slabšim napovedanim izidom. Take tumorje imenujemo imunsko hladni, medtem ko tumorje, v katerih so prisotni TIL, imenujemo imunsko topli tumorji.[7]

Tumor infiltrirajoči limfociti so pogosto prisotni v stromi in tudi v samem tumorju. Njihove naloge se lahko spreminjajo med napredovanjem rasti tumorja ali kot odgovor na protitumorsko zdravljenje.[1][3][4][5][6]

Mikroskopski prikaz tumor infiltrirajočih celic pri raku debelega črevesa; barvanje s hematoksilinom in eozinom.

TIL so vpleteni v uničevanje tumorskih celic. Prisotnost limfocitov v tumorju po kirurškem zdravljenju ali na primer imunoterapiji je pogosto povezano z boljšimi izidi zdravljenja.[8][9][10][11]

Tumor infiltrirajoči limfociti predstavljajo tudi eno od sodobnejših oblik zdravljenja nekaterih vrst raka. Gre za zdravljenje z adoptivnimi tumor infiltrirajočimi limfociti.[1]

Detekcija in značilnosti[uredi | uredi kodo]

Tumor infiltrirajoče limfocite je moč detektirati med tumorskimi celicami.[12] Pogosto se pa nahajajo tudi v stromi okolnega tkiva, vendar ti limfociti niso penetrirali v tumor in nimajo učinka na tumorske celice.

Za detekcijo tumor infiltrirajočih limfocitov v tumorskih vzorcih se uporablja CD3.[10] Obstajajo tudi detekcijske metode na osnovi izražanja genov, na primer z mikromrežami ali sekvenciranjem RNK.[13][14]

Uporaba v zdravljenju z adoptivnim prenosom limfocitov T[uredi | uredi kodo]

Zgodovina[uredi | uredi kodo]

Začetnik uporabe tumor infiltrirajočih limfocitov v zdravljenju z adoptivnim prenosom celic je dr. Steven Rosenberg s svojimi sodelavci iz ameriškega Nacionalnega inštituta za raka (NCI), [15] ki je več kot dve desetletji izvajal klinična preskušanja s to obliko zdravljenja pri melanomu.[16] Danes se adoptivno celično zdravljenje s TIL uporablja rutinsko v številnih centrih po svetu.[17][18][17][19][20]

Postopek[uredi | uredi kodo]

Za tumor specifični limfociti T se lahko pridobijo s fragmentacijo in izolacijo tumor infiltrirajočih limfocitov iz izrezanega tumorja ali s pomočjo celic iz periferne krvi, obdelanih z genetskim inženirstvom. Celice nato ex vivo aktivirajo in namnožijo ter vrnejo v bolnika.

Pri zdravljenju z adoptivnim prenosom limfocitov T se tumor infiltrirajoči limfociti pridobijo iz bolnika, iz kirurško izrezanega tumorja. Nato TIL ekspandirajo ex vivo, kar poteka več tednov, v prisotnosti velikih odmerkov IL-2. Tako pripravijo več linij TIL; tiste, ki izkazujejo najboljšo reaktivnost proti tumorju, nadalje ekspandirajo po tako imenovanem »protokolu hitre ekspanzije«, z anti-CD3 aktivacijo, ki praviloma traja dva tedna. Celice nato vrnejo v bolnika, ki so mu bile predhodno specifično odstranjene imunske celice (z uporabo citostatikov, običajno s kombinacijo fludarabina in ciklofosfamida, uničijo bolnikove endogene limfocite), hkrati pa mu aplicirajo tudi rekombinantni IL-2.[15][21][22]

Klinična uspešnost[uredi | uredi kodo]

Oblike raka, iz katerih je bilo mogoče namnožiti reaktivne tumor infiltrirajoče limfocite in pri katerih so raziskave pokazale objektivno zmanjšanje tumorjev pri določenem deležu bolnikov, vključujejo tumorje dojke, prebavne cevi, glave in vratu, ledvic, pljuč, jajčnikov ter kožne in uvealne melanome.[1]

Največ podatkov je v zdravljenju melanoma. Klinična preskušanja z uporabo TIL v kombinaciji z velikimi odmerki IL-2 presents so pokazala, da se na zdravljenje odzvalo okoli 50 % bolnikov.[23] Nasploh so preskušanja dokazala, da zdravljenje s TIL lahko spodbudi popolno in trajno regresijo razsejanega melanoma. Pri okoli polovici bolnikov je prišlo do vsaj 50-odstotnega zmanjšanja tumorja.[24][18][25][17] Pri nekaterih bolnikih je prišlo do popolnega odziva na zdravljenje, pri čemer tudi več let po koncu zdravljenja ni prišlo do ponovitve bolezni.[16] V enem od kliničnih preskušanj pri 93 bolnikih z melanomom je pri 19 bolnikih prišlo do popolnega odziva, ki je trajal več kot tri leta.[15]

Glej tudi[uredi | uredi kodo]

Sklici[uredi | uredi kodo]

  1. ↑ 1,0 1,1 1,2 1,3 Rajčević, Uroš (2020). Adoptivna celična terapija in limfociti T z izraženimi himernimi antigenskimi receptorji. Zdravniški vestnik, volume 89, issue 7/8, str. 398-407.
  2. ↑ Teixeira, Luis; Rothé, Françoise; Ignatiadis, Michail; Sotiriou, Christos (2016). »Breast Cancer Immunology«. Oncology Times. 38 (9): 18–19. doi:10.1097/01.COT.0000483221.52404.e3. S2CID 75298788.
  3. ↑ 3,0 3,1 Hanahan D, Coussens LM (Marec 2012). »Accessories to the crime: functions of cells recruited to the tumor microenvironment«. Cancer Cell. 21 (3): 309–22. doi:10.1016/j.ccr.2012.02.022. PMID 22439926.
  4. ↑ 4,0 4,1 Coussens LM, Zitvogel L, Palucka AK (Januar 2013). »Neutralizing tumor-promoting chronic inflammation: a magic bullet?«. Science. 339 (6117): 286–91. Bibcode:2013Sci...339..286C. doi:10.1126/science.1232227. PMC 3591506. PMID 23329041.
  5. ↑ 5,0 5,1 Engblom C, Pfirschke C, Zilionis R, Da Silva Martins J, Bos SA, Courties G, Rickelt S, Severe N, Baryawno N, Faget J, Savova V, Zemmour D, Kline J, Siwicki M, Garris C, Pucci F, Liao HW, Lin YJ, Newton A, Yaghi OK, Iwamoto Y, Tricot B, Wojtkiewicz GR, Nahrendorf M, Cortez-Retamozo V, Meylan E, Hynes RO, Demay M, Klein A, Bredella MA, Scadden DT, Weissleder R, Pittet MJ (december 2017). »high neutrophils«. Science. 358 (6367): eaal5081. doi:10.1126/science.aal5081. PMC 6343476. PMID 29191879.{{navedi časopis}}: Vzdrževanje CS1: samodejni prevod datuma (povezava)
  6. ↑ 6,0 6,1 Gentles AJ, Newman AM, Liu CL, Bratman SV, Feng W, Kim D, Nair VS, Xu Y, Khuong A, Hoang CD, Diehn M, West RB, Plevritis SK, Alizadeh AA (Avgust 2015). »The prognostic landscape of genes and infiltrating immune cells across human cancers«. Nature Medicine. 21 (8): 938–945. doi:10.1038/nm.3909. PMC 4852857. PMID 26193342.
  7. ↑ Marvin Elena, Perić Barbara. Zdravljenje napredovalega kožnega melanoma s tumor infiltrirajočimi limfociti, Med Razgl. 2023; 62 (3): 401–408.
  8. ↑ Vánky F, Klein E, Willems J, Böök K, Ivert T, Péterffy A, Nilsonne U, Kreicbergs A, Aparisi T (1986). »Lysis of autologous tumor cells by blood lymphocytes tested at the time of surgery. Correlation with the postsurgical clinical course«. Cancer Immunology, Immunotherapy. 21 (1): 69–76. doi:10.1007/BF00199380. PMID 3455878. S2CID 25682924.
  9. ↑ Zhang L, Conejo-Garcia JR, Katsaros D, Gimotty PA, Massobrio M, Regnani G, Makrigiannakis A, Gray H, Schlienger K, Liebman MN, Rubin SC, Coukos G (Januar 2003). »Intratumoral T cells, recurrence, and survival in epithelial ovarian cancer« (PDF). The New England Journal of Medicine. 348 (3): 203–213. doi:10.1056/NEJMoa020177. PMID 12529460. S2CID 23584858. Arhivirano iz prvotnega spletišča (PDF) dne 18. februarja 2019.
  10. ↑ 10,0 10,1 »Immunotherapy Doubts Fading in GI Cancers. April 2016«. Arhivirano iz prvotnega spletišča dne 30. aprila 2016. Pridobljeno 30. aprila 2016.
  11. ↑ Syn NL, Teng MW, Mok TS, Soo RA (december 2017). »De-novo and acquired resistance to immune checkpoint targeting«. The Lancet. Oncology. 18 (12): e731–e741. doi:10.1016/s1470-2045(17)30607-1. PMID 29208439.{{navedi časopis}}: Vzdrževanje CS1: samodejni prevod datuma (povezava)
  12. ↑ Garg K, Soslow RA (Avgust 2009). »Lynch syndrome (hereditary non-polyposis colorectal cancer) and endometrial carcinoma«. Journal of Clinical Pathology. 62 (8): 679–84. doi:10.1136/jcp.2009.064949. PMID 19638537.
  13. ↑ Nirmal, Ajit J.; Regan, Tim; Shih, Barbara B.; Hume, David A.; Sims, Andrew H.; Freeman, Tom C. (1. november 2018). »Immune Cell Gene Signatures for Profiling the Microenvironment of Solid Tumors«. Cancer Immunology Research (v angleščini). 6 (11): 1388–1400. doi:10.1158/2326-6066.CIR-18-0342. ISSN 2326-6066. PMID 30266715.
  14. ↑ Newman, Aaron M; Liu, Chih Long; Green, Michael R; Gentles, Andrew J; Feng, Weiguo; Xu, Yue; Hoang, Chuong D; Diehn, Maximilian; Alizadeh, Ash A (30. marec 2015). »Robust enumeration of cell subsets from tissue expression profiles«. Nature Methods (v angleščini). 12 (5): 453–457. doi:10.1038/nmeth.3337. ISSN 1548-7091. PMC 4739640. PMID 25822800.
  15. ↑ 15,0 15,1 15,2 Lizée G, Overwijk WW, Radvanyi L, Gao J, Sharma P, Hwu P (14. januar 2013). »Harnessing the power of the immune system to target cancer«. Annual Review of Medicine. 64 (1): 71–90. doi:10.1146/annurev-med-112311-083918. PMID 23092383.
  16. ↑ 16,0 16,1 Rosenberg SA, Yang JC, Sherry RM, Kammula US, Hughes MS, Phan GQ, Citrin DE, Restifo NP, Robbins PF, Wunderlich JR, Morton KE, Laurencot CM, Steinberg SM, White DE, Dudley ME (Julij 2011). »Durable complete responses in heavily pretreated patients with metastatic melanoma using T-cell transfer immunotherapy«. Clinical Cancer Research. 17 (13): 4550–7. doi:10.1158/1078-0432.CCR-11-0116. PMC 3131487. PMID 21498393.
  17. ↑ 17,0 17,1 17,2 Besser MJ, Shapira-Frommer R, Treves AJ, Zippel D, Itzhaki O, Hershkovitz L, Levy D, Kubi A, Hovav E, Chermoshniuk N, Shalmon B, Hardan I, Catane R, Markel G, Apter S, Ben-Nun A, Kuchuk I, Shimoni A, Nagler A, Schachter J (Maj 2010). »Clinical responses in a phase II study using adoptive transfer of short-term cultured tumor infiltration lymphocytes in metastatic melanoma patients«. Clinical Cancer Research. 16 (9): 2646–55. doi:10.1158/1078-0432.CCR-10-0041. PMID 20406835.
  18. ↑ 18,0 18,1 Radvanyi LG, Bernatchez C, Zhang M, Fox PS, Miller P, Chacon J, Wu R, Lizee G, Mahoney S, Alvarado G, Glass M, Johnson VE, McMannis JD, Shpall E, Prieto V, Papadopoulos N, Kim K, Homsi J, Bedikian A, Hwu WJ, Patel S, Ross MI, Lee JE, Gershenwald JE, Lucci A, Royal R, Cormier JN, Davies MA, Mansaray R, Fulbright OJ, Toth C, Ramachandran R, Wardell S, Gonzalez A, Hwu P (december 2012). »Specific lymphocyte subsets predict response to adoptive cell therapy using expanded autologous tumor-infiltrating lymphocytes in metastatic melanoma patients«. Clinical Cancer Research. 18 (24): 6758–6770. doi:10.1158/1078-0432.CCR-12-1177. PMC 3525747. PMID 23032743.{{navedi časopis}}: Vzdrževanje CS1: samodejni prevod datuma (povezava)
  19. ↑ Ellebaek E, Iversen TZ, Junker N, Donia M, Engell-Noerregaard L, Met Ö, Hölmich LR, Andersen RS, Hadrup SR, Andersen MH, thor Straten P, Svane IM (Avgust 2012). »Adoptive cell therapy with autologous tumor infiltrating lymphocytes and low-dose Interleukin-2 in metastatic melanoma patients«. Journal of Translational Medicine. 10: 169. doi:10.1186/1479-5876-10-169. PMC 3514199. PMID 22909342.
  20. ↑ Donia M, Hansen M, Sendrup SL, Iversen TZ, Ellebæk E, Andersen MH, Straten P, Svane IM (Februar 2013). »Methods to improve adoptive T-cell therapy for melanoma: IFN-γ enhances anticancer responses of cell products for infusion«. The Journal of Investigative Dermatology. 133 (2): 545–552. doi:10.1038/jid.2012.336. PMID 23014345.
  21. ↑ Gattinoni L, Finkelstein SE, Klebanoff CA, Antony PA, Palmer DC, Spiess PJ, Hwang LN, Yu Z, Wrzesinski C, Heimann DM, Surh CD, Rosenberg SA, Restifo NP (Oktober 2005). »Removal of homeostatic cytokine sinks by lymphodepletion enhances the efficacy of adoptively transferred tumor-specific CD8+ T cells«. The Journal of Experimental Medicine. 202 (7): 907–912. doi:10.1084/jem.20050732. PMC 1397916. PMID 16203864.
  22. ↑ Herman, Ana, Jeras, Matjaž (2011). Zdravljenje raka z imunskimi celicami. Farmacevtski vestnik, letnik 62, številka 3, str. 123-130.
  23. ↑ Dudley ME, Rosenberg SA (september 2003). »Adoptive-cell-transfer therapy for the treatment of patients with cancer«. Nature Reviews. Cancer. 3 (9): 666–75. doi:10.1038/nrc1167. PMC 2305722. PMID 12951585.{{navedi časopis}}: Vzdrževanje CS1: samodejni prevod datuma (povezava)
  24. ↑ Dudley ME, Yang JC, Sherry R, Hughes MS, Royal R, Kammula U, Robbins PF, Huang J, Citrin DE, Leitman SF, Wunderlich J, Restifo NP, Thomasian A, Downey SG, Smith FO, Klapper J, Morton K, Laurencot C, White DE, Rosenberg SA (november 2008). »Adoptive cell therapy for patients with metastatic melanoma: evaluation of intensive myeloablative chemoradiation preparative regimens«. Journal of Clinical Oncology. 26 (32): 5233–9. doi:10.1200/JCO.2008.16.5449. PMC 2652090. PMID 18809613.{{navedi časopis}}: Vzdrževanje CS1: samodejni prevod datuma (povezava)
  25. ↑ Pilon-Thomas S, Kuhn L, Ellwanger S, Janssen W, Royster E, Marzban S, Kudchadkar R, Zager J, Gibney G, Sondak VK, Weber J, Mulé JJ, Sarnaik AA (Oktober 2012). »Efficacy of adoptive cell transfer of tumor-infiltrating lymphocytes after lymphopenia induction for metastatic melanoma«. Journal of Immunotherapy. 35 (8): 615–20. doi:10.1097/CJI.0b013e31826e8f5f. PMC 4467830. PMID 22996367.
Pridobljeno iz »https://sl.wikipedia.org/w/index.php?title=Tumor_infiltrirajoči_limfociti&oldid=6144689«