Ogled vira Zidovudin

{{drugbox | Verifiedfields = changed
| verifiedrevid = 402376661
|fat
| IUPAC_name = 1-[(2''R'',4''S'',5''S'')-4-azido-5-(hidroksimetil)oksolan-2-il]-5-metil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-2,4-dion
| image = Zidovudine Structural Formulae V.2.svg
| image2 = Zidovudine-3D-balls.png
| CASNo_Ref = {{cascite|correct|CAS}}
| UNII_Ref = {{fdacite|correct|FDA}}
| UNII = 4B9XT59T7S
| ChEMBL_Ref = {{ebicite|correct|EBI}}
| ChEMBL = 129
| InChI = 1/C10H13N5O4/c1-5-3-15(10(18)12-9(5)17)8-2-6(13-14-11)7(4-16)19-8/h3,6-8,16H,2,4H2,1H3,(H,12,17,18)/t6-,7+,8+/m0/s1
| InChIKey = HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQBQ
| StdInChI_Ref = {{stdinchicite|correct|chemspider}}
| StdInChI = 1S/C10H13N5O4/c1-5-3-15(10(18)12-9(5)17)8-2-6(13-14-11)7(4-16)19-8/h3,6-8,16H,2,4H2,1H3,(H,12,17,18)/t6-,7+,8+/m0/s1
| StdInChIKey_Ref = {{stdinchicite|correct|chemspider}}
| StdInChIKey = HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N
| CAS_number = 30516-87-1
| ChemSpiderID_Ref = {{chemspidercite|correct|chemspider}}
| ChemSpiderID = 32555
| ATC_prefix = J05 
| ATC_suffix = AF01
| PubChem = 35370
| DrugBank = DB00495
| KEGG_Ref = {{keggcite|changed|kegg}}
| KEGG = D00413
| C = 10 | H = 13 | N = 5 | O = 4
| molecular_weight = 267,242 g/mol
| smiles = O=C/1NC(=O)N(\C=C\1C)[C@@H]2O[C@@H]([C@@H](\N=[N+]=[N-])C2)CO
| bioavailability = absorpcija skoraj popolna, po učinku prvega prehoda je biološka uporabnost ok. 65% ( 52–75%)
| protein_bound = 30–38 %
| metabolism = [[jetra|jetrna]]
| elimination_half-life = 0,5–3 h
| excretion = skozi [[ledvice]]
| pregnancy_US = C
| pregnancy_AU = B3
| legal_status = 
| routes_of_administration = [[peroralna pot uporabe|peroralno]]
}}

'''Zidovudin''' ([[mednarodno nelastniško ime]], včasih okrajšano kot '''ZDV''') ali '''azidotimidin''' (okrajšano '''AZT''') je [[nukleozidni zaviralec reverzne transkriptaze]], vrsta [[protiretrovirusno zdravilo|protiretrovirusnega zdravila]], ki se uporablja za zdravljenje okužbe z virusom [[HIV]]. Je kemijski analog [[timidin]]a.

Zidovudin (pod tržnima imenoma '''Retrovir''' in '''Retrovis''') je bilo prvo zdravilo, ki je bilo odobreno za zdravljenje okužbe s HIV-om. Pomenil je veliko spremembo v zdravljenju te okužbe ter v 90-ih letih pomagal pri premagovanju prepričanja, da pomenita HIV in [[aids]] smrtno obsodbo. Močno zavre razmnoževanje virusa v organizmu, vendar okužbe ne pozdravi popolnoma in s tem lahko čez čas virus postane odporen proti zdravilu, zato se AZT običajno uporablja skupaj z drugimi protivirusnimi zdravili. AZT je tudi sestavina večkomponentnih zdravil, npr. [[Combivir]]ja in [[Trizivir]]ja. [[Svetovna zdravstvena organizacija]] ga je uvrstila na svoj seznam [[Osnovno zdravilo|osnovnih zdravil]], torej zdravil, potrebnih za doseganje minimalne oskrbe zdravstvenega sistema.<ref name="essentialWHO">{{navedi splet
 | year = March 2005
 | url = http://whqlibdoc.who.int/hq/2005/a87017_eng.pdf
 | title = WHO Model List of Essential Medicines
 | format = PDF
 | publisher = World Health Organization
 | accessdate = 12. 3. 2006
 | archive-date = 2007-02-12
 | archive-url = https://web.archive.org/web/20070212145830/http://whqlibdoc.who.int/hq/2005/a87017_eng.pdf
 | url-status = dead
 }}</ref>

== Zgodovina ==
=== Razvoj ===
V 50-ih letih je na pomenu pridobivala domneva, da je večina vrst [[rak (bolezen)|rakavih obolenj]] posledica okužbe z [[retrovirus]]i. Že dlje časa je bilo znano, da večino vrst raka pri ptičih povzročijo retrovirusi, vendar pa zdravila proti retrovirusom niso bila poznana. S tem se je začelo pospešeno iskanje zdravil, ki bi bila učinkovita proti retrovirusom in ki naj bi prinesla splošno uporabno zdravilo zoper raka.

Leta 1964 je [[Jerome Horwitz]] s podporo ameriškega Nacionalnega inštituta za zdravje prvi sintetiziral zidovudin.<ref name=pmid20018391>{{Cite pmid|20018391}}</ref><ref name=horwitz64>{{cite journal | title = The monomesylates of 1-(2-deoxy-bd-lyxofuranosyl) thymines
| last1 = Horwitz | first1 = JP | last2 = Chua|first2= J|last3= Noel|first3= MJ | journal = Org. Chem. Ser. Monogr | year = 1964 | volume = 29 | pages = 2076–2079 |doi=10.1021/jo01030a546}}</ref><ref name=filmazt2002>{{Cite video  | people = Detours V; Henry D (writers/directors) | title = I am alive today (history of an AIDS drug) | medium = Film | publisher = ADR Productions/Good & Bad News | location =   | date = 2002 }}</ref> Ker pa se je na miših izkazalo, da ni učinkovit proti tumorjem, so nadaljnji razvoj odložili.<ref name=pmid20018391/><ref name="nytimes">{{navedi novice | url = http://query.nytimes.com/gst/fullpage.html?sec=health&res=9A0DE4D81F3CF933A1575AC0A960948260 | title = A Failure Led to Drug Against AIDS | work = [[The New York Times]] | date = 1986-09-20 | accessdate = 2010-06-30 }}</ref> Leta 1974 je Wolfram Ostertag z nemškega Inštituta Maxa Plancka na celični kulturi dokazal, da je AZT učinkovit proti Friendovem virusu levkemije, retrovirusu, ki povzroča [[levkemija|levkemijo]] pri miših in podganah.<ref>{{cite pmid | 4531031 }}</ref>

Načrt o razvoju splošnega zdravila proti raku je propadel in danes velja ocena, da virusi povzročijo le 10 do 20 % vseh rakov pri ljudeh. Vendar pa so raziskave s tega obdobja močno doprinesle k poznavanju raka ter hitremu razvoju protiretrovirusnih zdravil, ki so svojo uporabnost našla šele kasneje. Ameriški [[Urad za prehrano in zdravila]] je odobril zidovudin v ZDA 20. marca 1987.<ref name="Cimons">{{navedi novice | last = Cimons | first = Marlene | title = U.S. Approves Sale of AZT to AIDS Patients | work = Los Angeles Times | pages = 1 | date = 21. marec 1987 }}</ref>

=== HIV ===
Leta 1984, kmalu po potrditvi, da je povzročitelj [[aids]]a [[virus HIV]], je farmacevtsko podjetje [[GlaxoSmithKline|Burroughs-Wellcome Company]] (sedaj GlaxoSmithKline) začelo z raziskavami na spojinah, ki bi bile učinkovite pri tej bolezni. Osredotočili so se na [[encim]] [[reverzna transkriptaza|reverzno transkriptazo]], ki retrovirusom omogoča podvojevanje. Znanstveniki pri podjetju Burroughs-Wellcome so začeli z identificiranjem in sintetiziranjem spojin in razvili so presejalni test za ugotavljanje aktivnosti spojin proti murinim (mišjim) retrovirusom (niso pa delali raziskav neposredno na virusu HIV). Spojina, ki so jo imenovali "BW A509U" (šlo je za zidovudin), se je izkazala za zelo aktivno. Istočasno so začeli z iskanjem zdravljenja za HIV/aids tudi na ameriškem Nacionalnem inštitutu za raka (National Cancer Institute, NCI) in obe ustanovi sta se nato odločili sodelovati. Februarja 1985 so znanstveniki pri NCI ugotovili, da je spojina BW A509U ''[[in vitro]]'' močno aktivna tudi proti virusu HIV. Čez tri mesece so NCI, podjetje Burroughs-Wellcome ter Univerza Duke pričeli s prvo fazo [[klinično preskušanje|kliničnega preskušanja]] zidovudina.<ref name=pmid20018391/><ref name=MitsuyaPNAS>{{cite journal | author1=Mitsuya H |author2=Weinhold K |author3=Furman P |author4=St Clair M |author5=Lehrman S |author6=Gallo R |author7=Bolognesi D |author8=Barry D |author9=Broder S | title=3'-Azido-3'-deoxythymidine (BW A509U): an antiviral agent that inhibits the infectivity and cytopathic effect of human T-lymphotropic virus type III/lymphadenopathy-associated virus ''in vitro''. | journal=Proc Natl Acad Sci USA | volume=82 | issue=20 | pages=7096–7100 | year=1985 | pmid=2413459 | doi=10.1073/pnas.82.20.7096 | pmc=391317}}</ref><ref name="Yarchoan R, Mitsuya H, Myers C, Broder S 1989 726–38">{{cite journal | doi=10.1056/NEJM198909143211106 | author1=Yarchoan R |author2=Mitsuya H |author3=Myers C |author4=Broder S | title=Clinical pharmacology of 3'-azido-2',3'-dideoxythymidine (zidovudine) and related dideoxynucleosides. | journal=N Engl J Med | volume=321 | issue=11 | pages=726–38 | year=1989 | pmid=2671731}}</ref><ref name="Yarchoan R, Klecker R, Weinhold K, Markham P, Lyerly H, Durack D, Gelmann E, Lehrman S, Blum R, Barry D 1986 575–80">{{cite journal | author1=Yarchoan R |author2=Klecker R |author3=Weinhold K |author4=Markham P |author5=Lyerly H |author6=Durack D |author7=Gelmann E |author8=Lehrman S |author9=Blum R |author10=Barry D | title=Administration of 3'-azido-3'-deoxythymidine, an inhibitor of HTLV-III/LAV replication, to patients with AIDS or AIDS-related complex. | journal=Lancet | volume=1 | issue=8481 | pages=575–80 | year=1986 | pmid=2869302 | doi=10.1016/S0140-6736(86)92808-4}}</ref> Rezultati so pokazali, da bi se zidovudin lahko varno uporabljal pri bolnikih, okuženih s HIV-om, in da bi lahko v njihovi krvi povečal število [[celica CD4|celic CD4]].

S [[placebo]]m nadzorovano, randomizirano raziskavo je nato izvedlo podjetje Burroughs-Wellcome. Izkazalo se je, da lahko zidovudin podaljša življenje bolnikom z aidsom.<ref>{{cite journal | author1=Fischl MA |author2=Richman DD |author3=Grieco MH |author4=Gottlieb MS |author5=Volberding PA |author6=Laskin OL |author7=Leedom JM |author8=Groopman JE |author9=Mildvan D |author10=Schooley RT|display-authors= et al. | title=The efficacy of azidothymidine (AZT) in the treatment of patients with AIDS and AIDS-related complex. A double-blind, placebo-controlled trial. | journal=N Engl J Med | volume=317 | issue=4 | pages=185–191 | year=1987 | pmid=3299089 | doi=10.1056/NEJM198707233170401}}</ref> Podjetje je učinkovino patentiralo še leta 1985. Urad za prehrano in zdravila je zidovudinu  po pospešenem postopku odobril [[dovoljenje za promet z zdravilom|dovoljenje za promet]] 20. marca 1987, in sicer za zdravljenje okužbe s HIV-om, aidsa ter t. i. ''z aidom povezanega kompleksa'' (danes opuščen izraz za skupek [[simptom]]ov pred samim izbruhom aidsa).<ref name="Cimons"/> Obdobje, ki je minilo med laboratorijskim dokazom, da je zdravilo učinkovito proti virusu HIV in odobritvijo dovoljenja za promet, je znašalo le 25 mesecev in je bilo eno najkrajših pri razvoju zdravila v bližnji zgodovini.

Leta 1990 je zidovudin pridobil tudi dovoljenje za uporabo v preventivnem zdravljenju.  

Sprva se je zidovudin uporabljal v višjih odmerkih od današnjih (tipičen odmerek je bil 400&nbsp;mg vsake 4 ure, tudi ponoči). Vendar takrat ni bilo poznanih drugih zdravil in so bile koristi zdravljenja večje od tveganj zaradi škodljivih učinkov, zlasti [[slabokrvnost]]i.

Dandanes se uporabljajo nižji odmerki (npr. 300&nbsp;mg dvakrat dnevno), vendar praviloma kot del [[visokoaktivno protiretrovirusno zdravljenje|visokoaktivnega protiretrovirusnega zdravljenja]] (angl. ''highly active antiretroviral therapy'' = HAART). AZT se daje sočasno z drugimi zdravili, da se zmanjša verjetnost nastanka [[mutacija|mutacij]], ki vodijo do odpornosti virusa proti zdravilom.<!--
  --><ref>{{cite journal | author=De Clercq E | title=HIV resistance to reverse transcriptase inhibitors. | journal=Biochem Pharmacol | volume=47 | issue=2 | pages=155–69 | year=1994 | pmid=7508227 | doi=10.1016/0006-2952(94)90001-9}}</ref><!--
  --><ref>{{cite journal | author1=Yarchoan R |author2=Mitsuya H |author3=Broder S | title=AIDS therapies. | url=https://archive.org/details/sim_scientific-american_1988-10_259_4/page/110 | journal=Sci Am | volume=259 | issue=4 | pages=110–9 | year=1988 | pmid=3072667 | doi=10.1038/scientificamerican1088-110}}</ref>

== Neželeni učinki ==
Kronično zdravljenje z visokimi odmerki zidovudina se povezuje z znatnimi [[neželeni učinek|neželenimi učinki]], vključno s [[slabokrvnost]]jo (anemijo), [[nevtropenija|nevtropenijo]], [[hepatotoksičnost]]jo, [[kardiomiopatija|kardiomiopatijo]] in [[miopatija|miopatijo]]. Poškodbe celic srčne mišice so po prekinitvi zdravljenja povratne; možni vzroki so delovanje na [[mitohondrijska DNK|mitohondrijsko DNK]], občutljivost γ-DNK polimeraze v celičnih mitohondrijih na zidovudin,<ref>{{cite pmid | 20544523}}</ref> izčrpavanje zalog [[timidin trifosfat]]a, [[oksidativni stres]], [[redukcija]] znotrajceličnega L-[[karnitin]]a in [[apoptoza]] celic srčne mišičnine.<ref name = Scruggs>{{cite pmid | 18504416 }}</ref> Slabokrvnost, povzročena z zidovudinom, se lahko zdravi z uporabo [[eritropoetin]]a, ki spodbudi proizvodnjo [[rdeča krvnička|rdečih krvničk]].<ref>{{cite pmid|9402140}}</ref><ref>{{cite pmid|12524467 }}</ref>  Zdravila, ki zavirajo [[glukuronidacija|glukuronidacijo]] v jetrih (npr. [[indometacin]], [[acetilsalicilna kislina]], [[trimetoprim]]) upočasnijo izločanje zidovudina in povečajo njegovo toksičnost.<!--
  --><ref>{{navedi splet | url=http://www.medicinenet.com/zidovudine_azt-oral/article.htm | title=ZIDOVUDINE (AZT) - ORAL (Retrovir) side effects, medical uses, and drug interactions | accessdate=9. 1. 2006 | publisher=MedicineNet}}</ref> Manj hudi neželeni učinki vključujejo [[siljenje na bruhanje]] in [[bruhanje]], [[glavobol]], spremenjeno porazdelitev telesnega maščevja, [[motnje spanja]] in [[neješčnost]]. Redkejši, a potencialno hudi neželeni učinki so razbarvanje nohtov, motnje razpoloženja, mravljičenje ali odrevenelost dlani ali stopal, nenormalno nastajanje modric in [[krvavitev|krvavitve]] ter [[krč]]i. Hude preobčutljivostne reakcije so redke.<ref>{{navedi splet | url = http://www.medicinenet.com/zidovudine_azt-oral/page2.htm | title = zidovudine, Retrovir | publisher = Medicinenet.com | accessdate = 14. 12. 2010 | date = 12. 8. 2010 }}</ref>

== Viri ==
{{seznam_referenc}}

[[Kategorija:Zaviralci reverzne transkriptaze]]
[[Kategorija:HIV/aids]]
[[Kategorija:Osnovna zdravila Svetovne zdravstvene organizacije]]
{{normativna kontrola}}