Paraneoplastični sindrom

Paraneoplastični sindrom je sindrom (niz znakov in simptomov), ki je posledica prisotnosti raka v telesu, vendar ne nastane zaradi lokalne prisotnosti rakavih celic.^[1] Povzročijo ga humoralni dejavniki (kot so hormoni ali citokini), ki jih izločajo tumorske celice ali imunski odziv na tumor.

Paraneoplastični sindrom je tipičen pri bolnikih srednjih let in starejših, napogosteje pa se pojavi pri raku pljuč, dojk, jajčnikov ali limfnega sistema (limfom).^[2] Včasih se simptomi paraneoplastičnega sindroma pokažejo pred diagnozo maligne bolezni, ki je predstavljena kot ena od možnosti pri iskanju vzroka bolezni. V tem primeru tumorske celice izražajo tkivno omejene antigene (npr. nevronske proteine), ki sprožijo imunski odziv, ki je lahko delno ali redko popolnoma učinkovit pri zatiranju tumorske rasti in simptomov. ^[3]^[4]^[5] Bolniki začnejo kazati znake, ko ta imunski odziv prekine imunsko toleranco in začne napadati normalno tkivo, ki izraža ta (nevronski) protein.

Okrajšava PNS se včasih uporablja za paraneoplastični sindrom, pogosteje pa za periferni živčni sistem.

Znaki in simptomi

Simptomi paraneoplastičnega sindroma se kažejo na štiri različne načine: endokrine, nevrološke, mukokutane in hematološke. Najpogostejši je zvišana telesna temperatura (zaradi sproščanja endogenih pirogenov, ki so pogosto povezani z limfokini ali tkivnimi pirogeni). Pogosto pa celotna slika vključuje več simptomov, ki lahko simulirajo bolj pogosta benigna stanja.^[6]

Endokrini

Zaradi endokrine disfunkcije se lahko pojavijo Cushingov sindrom, sindrom neprimernega izločanja antidiuretičnega hormona, hiperkalciemija, hipoglikemija, karcinoidni sindrom in hiperaldosteronizem.^[7]

Nevrološki

Zaradi nevrološke disfunkcije se lahko pojavijo Lambert Eatonov miastenični sindrom, paraneoplastična cerebelarna degeneracija, encefalomielitis, limbični encefalitis, encefalitis možganskega debla, opsoklonus mioklonus ataksija, encefalitis na anti-NMDA receptorjih in polimiozitis.^[7]

Mukokutani

Zaradi mukokutane disfunkcije se lahko pojavijo akantozis nigricans, dermatomiozitis, Leser-Trelatov znak, nekrolitični migrirajoči eritem, Sweetov sindrom, Floridna kožna papilomatoza, pioderma gangrenosum in pridobljena splošna hipertrihoza. Kožni problemi v sklopu paraneoplastičnega sindroma se kažejo v obliki srbenja (hipereozinofilija), oslabljenega imunskega sistema (latentni varicella-zoster virus v senzoričnih ganglijih), tumorjev trebušne slinavke (ki povzročijo maščobno nekrozo podkožnih tkiv, izločanje prostaglandinov in kožno melanozo (ne more se izločiti z urinom, pride do sivega do črno-modrega obarvanja kože)).^[7]

Hematološki

Zaradi hematološke disfunkcije se lahko pojavijo granulocitoza, policitemija, Trousseaujev znak, nebakterijski trombotični endokarditis in anemija. V sklopu paraneoplastičnega sindroma pride do povečanja eritropoetina (EPO), ki se lahko pojavi kot odziv na hipoksijo ali ektopično produkcijo oziroma spremenjeno razgradnjo EPO. Eritrocitoza je pogosta v jetrih, ledvicah, nadledvičnih žlezah, pljučih, priželjcu in osrednjem živčevju (kot tudi pri ginekoloških tumorjih in miosarkomih).^[7]

Drugo

Zaradi fiziološke disfunkcije se lahko poleg zgoraj naštetih nepravilnosti pojavijo še membranski glomerulonefritis, osteomalacija, povzročena s tumorjem, Staufferov sindrom, neoplastična zvišana telesna temperatura in večorganska avtoimunost, povezana s timomom. Lahko so revmatološke (hipertrofična osteoartropatija), ledvične (sekundarna ledvična amiloidoza in sedimentacija imunskih kompleksov v nefronih) in gastrointestinalne (produkcija molekul, ki vplivajo na prebavo in sekretorno aktivnost prebavnega trakta).^[7]

Mehanizem

Mehanizem paraneoplastičnega sindroma se od primera do primera razlikuje, vendar pa se nepravilnosti pojavijo, ko nastane tumor. Paraneoplastični sindrom se pogosto pojavi skupaj z rakom kot posledica aktivacije imunskega sistema. V tem primeru lahko telo proizvede protitelesa proti tumorju, na katerega se neposredno vežejo in ga uničujejo. Motnje lahko nastanejo tudi pri navzkrižni reakciji protiteles z normalnimi tkivi in njihovem uničevanju.^[8]

Diagnoza

Diagnostično testiranje pri morebitnem paraneoplastičnem sindromu je odvisno od simptomov in raka, na katerega se sumi.

Diagnoza je lahko težavna pri bolnikih, pri katerih paraneoplastičnih protiteles ni mogoče odkriti. V odsotnosti teh protiteles so lahko v pomoč pri postavitvi diagnoze magnetna resonanca, PET, ledvična punkcija in elektrofiziologija.^[9]

Tipi

Simptomi in znaki paraneoplastičnega sindroma z vzroki
Vrsta sindroma	Sindrom	Vrste raka, ki so lahko vzrok	Vzročni mehanizem
Endokrini^[10]	Cushingov sindrom	Drobnocelični pljučni rak^[11] Rak trebušne slinavke^[11] Živčni tumorji^[11] Timom	Ektopični ACTH in ACTH-ju podobna snov
	Sindrom neustreznega izločanja antidiuretičnega hormona	Drobnocelični pljučni rak^[11] Malignomi v centralnem živčnem sistemu^[11]	Antidiuretični hormon^[11]
	Hiperkalcemija	Pljučni rak (tipično skvamozne celice)^[11] Rak dojke^[11] Rak ledvic in sečnega mehurja^[11]^[12] Multipli mielom (lahko neodvisno od osteolitičnih lezij) Odrasla T-celična levkemija/limfom^[11] Rak jajčnika^[11] Skvamoznocelični rak (npr. pljuča, glava, vrat, požiralnik)^[11]^[12]	PTHrP (s paratiroidnim hormonom povezan protein) - TGF-α, TNF, IL-1^[11]
	Hipoglikemija	Fibrosarkom^[11] Drugi mezenhimalni sarkomi^[11] Inzulinom Hepatocelularni rak^[11]	Inzulin ali inzulinu podobna snov^[11] ali velika molekula IGF-II
	Karcinoidni sindrom	Bronhialni adenom (karcinoidni tip)^[11] Rak trebušne slinavke^[11] Rak želodca^[11]	Serotonin, bradikinin^[11]
	Hiperaldosteronizem	Adrenalni adenom/Connov sindrom Nehodgkinov limfom Rak jajčnika Pljučne težave	Aldosteron^[13]
Nevrološki^[14]	Lambert-Eatonov miastenični sindrom	Drobnocelični pljučni rak	Imunološko
	Paraneoplastična cerebelarna degeneracija	Pljučni rak Rak jajčnika Rak dojke Hodgkinov limfom
	Encefalomielitis		Vnetje možganov in hrbtenjače
	Limbični encefalitis	Drobnocelični rak pljuč
	Encefalitis možganskega debla	Pljučni rak Rak testisa	Antinevronska protitelesa (anti-Hu, anti-Ri in anti-Ma2). Nekatere oblike se lahko obvlada z imunoterapijo.^[15]
	Opsoklonus mioklonus ataksija	Rak dojke Rak jajčnika Drobnocelični rak pljuč Nevroblastom (pri otrocih)	Avtoimunska reakcija proti proteinu, ki veže RNA, Nova-1^[16]
	Encefalitis anti-NMDA receptorjev	Teratom^[17]	Avtoimunska reakcija na NMDA-receptorske podenote
	Poliomiozitis	Nehodgkinov limfom Pljučni rak Rak mehurja
Mukokutani^[18]	Akantozis nigricans	Rak želodca^[11] Pljučni rak^[11] Rak maternice^[11]	Imunološko^[11] Izločanje epidermalnega rastnega faktorja
	Dermatomiozitis	Bronhogeni rak^[11] Rak dojke^[11] Rak jajčnika Rak trebušne slinavke Rak želodca Rak debelega črevesa in danke NeHodgkinov limfom^[19]	Imunološko^[11]
	Leser-Trelatov znak
	Nekrolitični migrirajoči eritem	Glukagunom
	Sweetov sindrom
	Floridna kožna papilomatoza
	Pioderma gangrenosum
	Pridobljena splošna hipertrihoza
Hematološki^[20]	Granulocitoza		G-CSF
	Policitemija	Rak ledvic^[11] Cerebelarni hemangiom^[11] Hepatocelularni rak^[11]	Eritropoetin^[11]
	Trosseaujev znak	Rak trebušne slinavke^[11] Bronhogeni rak^[11]	Mucini, ki aktivirajo strjevanje, drugi^[11]

Viri

↑ Darnell, Robert B.; Posner, Jerome B. (2011). Paraneoplastic Syndromes. Oxford University Press.
↑ »NINDS Paraneoplastic Syndromes Information Page«. National Institute of Neurological Disorders and Stroke. 4. januar 2015. Arhivirano iz prvotnega spletišča dne 13. decembra 2016. Pridobljeno 17. avgusta 2018.
↑ Darnell, R. B.; DeAngelis, L. M. (2. januar 1993). »Regression of small-cell lung carcinoma in patients with paraneoplastic neuronal antibodies«. The Lancet. Pridobljeno 17. avgusta 2018.
↑ Roberts, W. K.; Darnell, R. B. (2004). Current Opinion in Immunology.
↑ Albert, M. A.; Darnell, R. B. (1. januar 2004). »Paraneoplastic neurological degenerations: keys to tumour immunity«. Nature Reviews Cancer. Pridobljeno 17. avgusta 2018.
↑ Santacroce, Luigi; El-Deiry, Wafik S. (23. december 2017). »Paraneoplastic Syndromes«. Medscape. Pridobljeno 17. avgusta 2018.
↑ ^7,0 ^7,1 ^7,2 ^7,3 ^7,4 Santacroce, Luigi; El-Deiry, Wafik S. (23. december 2017). »Etiology«. Medscape. Pridobljeno 17. avgusta 2018.
↑ Pittock, Sean J.; Kryzer, Thomas J.; Lennon, Vanda A. »Paraneoplastic antibodies coexist and predict cancer, not neurological syndrome«. Wiley Online Library. Pridobljeno 17. avgusta 2018.
↑ Dalmau, Josep; Rosenfield, Myrna R. (6. december 2016). »Overview of paraneoplastic syndromes of the nervous system«. UpToDate. Pridobljeno 18. avgusta 2018.
↑ »Paraneoplastic Endocrine Syndromes«. US National Library of Medicine. Pridobljeno 18. avgusta 2018.
↑ ^11,00 ^11,01 ^11,02 ^11,03 ^11,04 ^11,05 ^11,06 ^11,07 ^11,08 ^11,09 ^11,10 ^11,11 ^11,12 ^11,13 ^11,14 ^11,15 ^11,16 ^11,17 ^11,18 ^11,19 ^11,20 ^11,21 ^11,22 ^11,23 ^11,24 ^11,25 ^11,26 ^11,27 ^11,28 ^11,29 ^11,30 ^11,31 ^11,32 ^11,33 ^11,34 Mitchell, Richard Sheppard; Kumar, Vinay; Abbas, Abul K.; Fausto, Nelson (2007). Robbins Basic Pathology. Philadelphia: Saunders. ISBN 1-4160-2973-7.
↑ ^12,0 ^12,1 Goldner, Whitney. »Cancer-Related Hypercalcemia«. Journal of Oncology Practice. Pridobljeno 18. avgusta 2018.
↑ Mulatero, P.; Rabbia, F.; Veglio, F. »Paraneoplastic Hyperaldosteronism Associated with Non-Hodgkin's Lymphoma«. New England Journal of Medicine. Pridobljeno 18. avgusta 2018.
↑ »Paraneoplastic Syndromes, Nervous System«. US National Library of Medicine. Pridobljeno 19. avgusta 2018.
↑ Blaes, Franz (3. februar 2013). »Paraneoplastic Brain Stem Encephalitis«. Springer. Pridobljeno 19. avgusta 2018.
↑ Buckanovich, Ronald J.; Posner, Jerome B.; Darnell, Robert B. »Nova, the paraneoplastic Ri antigen, is homologous to an RNA-binding protein and is specifically expressed in the developing motor system«. Cell. Pridobljeno 19. avgusta 2018.
↑ Dalmau, Josep; Tüzün, Erdem. »Paraneoplastic anti–N‐methyl‐D‐aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma«. Wiley Online Library. Pridobljeno 19. avgusta 2018.
↑ Cohen, P. R.; Kurzrock, R. (24. junij 1997). »Mucocutaneous paraneoplastic syndromes«. PubMed. Pridobljeno 19. avgusta 2018.
↑ Hill, Catherine L.; Zhang, Yuqing; Sigurgeirsson, Bardur (13. januar 2001). »Frequency of specific cancer types in dermatomyositis and polymyositis: a population-based study«. The Lancet. Pridobljeno 19. avgusta 2018.
↑ Staszewski, H. (24. junij 1997). »Hematological paraneoplastic syndromes«. PubMed. Pridobljeno 19. avgusta 2018.

[1] Darnell, Robert B.; Posner, Jerome B. (2011). Paraneoplastic Syndromes. Oxford University Press.

[2] »NINDS Paraneoplastic Syndromes Information Page«. National Institute of Neurological Disorders and Stroke. 4. januar 2015. Arhivirano iz prvotnega spletišča dne 13. decembra 2016. Pridobljeno 17. avgusta 2018.

[3] Darnell, R. B.; DeAngelis, L. M. (2. januar 1993). »Regression of small-cell lung carcinoma in patients with paraneoplastic neuronal antibodies«. The Lancet. Pridobljeno 17. avgusta 2018.

[4] Roberts, W. K.; Darnell, R. B. (2004). Current Opinion in Immunology.

[5] Albert, M. A.; Darnell, R. B. (1. januar 2004). »Paraneoplastic neurological degenerations: keys to tumour immunity«. Nature Reviews Cancer. Pridobljeno 17. avgusta 2018.

[6] Santacroce, Luigi; El-Deiry, Wafik S. (23. december 2017). »Paraneoplastic Syndromes«. Medscape. Pridobljeno 17. avgusta 2018.

[:0-7] 7,0 ^7,1 ^7,2 ^7,3 ^7,4 Santacroce, Luigi; El-Deiry, Wafik S. (23. december 2017). »Etiology«. Medscape. Pridobljeno 17. avgusta 2018.

[8] Pittock, Sean J.; Kryzer, Thomas J.; Lennon, Vanda A. »Paraneoplastic antibodies coexist and predict cancer, not neurological syndrome«. Wiley Online Library. Pridobljeno 17. avgusta 2018.

[9] Dalmau, Josep; Rosenfield, Myrna R. (6. december 2016). »Overview of paraneoplastic syndromes of the nervous system«. UpToDate. Pridobljeno 18. avgusta 2018.

[10] »Paraneoplastic Endocrine Syndromes«. US National Library of Medicine. Pridobljeno 18. avgusta 2018.

[:1-11] 11,00 ^11,01 ^11,02 ^11,03 ^11,04 ^11,05 ^11,06 ^11,07 ^11,08 ^11,09 ^11,10 ^11,11 ^11,12 ^11,13 ^11,14 ^11,15 ^11,16 ^11,17 ^11,18 ^11,19 ^11,20 ^11,21 ^11,22 ^11,23 ^11,24 ^11,25 ^11,26 ^11,27 ^11,28 ^11,29 ^11,30 ^11,31 ^11,32 ^11,33 ^11,34 Mitchell, Richard Sheppard; Kumar, Vinay; Abbas, Abul K.; Fausto, Nelson (2007). Robbins Basic Pathology. Philadelphia: Saunders. ISBN 1-4160-2973-7.

[:2-12] 12,0 ^12,1 Goldner, Whitney. »Cancer-Related Hypercalcemia«. Journal of Oncology Practice. Pridobljeno 18. avgusta 2018.

[13] Mulatero, P.; Rabbia, F.; Veglio, F. »Paraneoplastic Hyperaldosteronism Associated with Non-Hodgkin's Lymphoma«. New England Journal of Medicine. Pridobljeno 18. avgusta 2018.

[14] »Paraneoplastic Syndromes, Nervous System«. US National Library of Medicine. Pridobljeno 19. avgusta 2018.

[15] Blaes, Franz (3. februar 2013). »Paraneoplastic Brain Stem Encephalitis«. Springer. Pridobljeno 19. avgusta 2018.

[16] Buckanovich, Ronald J.; Posner, Jerome B.; Darnell, Robert B. »Nova, the paraneoplastic Ri antigen, is homologous to an RNA-binding protein and is specifically expressed in the developing motor system«. Cell. Pridobljeno 19. avgusta 2018.

[17] Dalmau, Josep; Tüzün, Erdem. »Paraneoplastic anti–N‐methyl‐D‐aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma«. Wiley Online Library. Pridobljeno 19. avgusta 2018.

[18] Cohen, P. R.; Kurzrock, R. (24. junij 1997). »Mucocutaneous paraneoplastic syndromes«. PubMed. Pridobljeno 19. avgusta 2018.

[19] Hill, Catherine L.; Zhang, Yuqing; Sigurgeirsson, Bardur (13. januar 2001). »Frequency of specific cancer types in dermatomyositis and polymyositis: a population-based study«. The Lancet. Pridobljeno 19. avgusta 2018.

[20] Staszewski, H. (24. junij 1997). »Hematological paraneoplastic syndromes«. PubMed. Pridobljeno 19. avgusta 2018.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]

[20]