Eribulin

Iz Wikipedije, proste enciklopedije
Eribulin
Klinični podatki
Blagovne znamkeHalaven
SinonimiE7389, ER-086526, NSC-707389
AHFS/Drugs.commonograph
MedlinePlusa611007
Licenčni podatki
Nosečnostna
kategorija
Način uporabeintravensko
Oznaka ATC
Pravni status
Pravni status
  • AU: S4 (le na recept)
  • UK: Rp (Le na recept)
  • ZDA: le na recept [3][4]
  • EU: le na recept [2]
  • le na recept[5][6]
Identifikatorji
  • 2-(3-amino-2-hidroksipropil)heksakozahidro-3-metoksi- 26-metil-20,27-bis(metilen)11,15-18,21-24,28-triepoksi- 7,9-etano-12,15-metano-9H,15H-furo(3,2-i)furo(2',3'-5,6) pirano(4,3-b)(1,4)dioksaciklopentakozin-5-(4H)-on
Številka CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.230.372 Uredite to na Wikipodatkih
Kemični in fizikalni podatki
FormulaC40H59NO11
Mol. masa729,91 g·mol−1
3D model (JSmol)
  • CC1CC2CCC3C(=C)CC(O3)CCC45CC6C(O4)C7C(O6)C(O5)C8C(O7)CCC(O8)CC(=O)CC9C(CC(C1=C)O2)OC(C9OC)CC(CN)O
  • InChI=1S/C40H59NO11/c1-19-11-24-5-7-28-20(2)12-26(45-28)9-10-40-17-33-36(51-40)37-38(50-33)39(52-40)35-29(49-37)8-6-25(47-35)13-22(42)14-27-31(16-30(46-24)21(19)3)48-32(34(27)44-4)15-23(43)18-41/h19,23-39,43H,2-3,5-18,41H2,1,4H3/t19-,23+,24+,25-,26+,27+,28+,29+,30-,31+,32-,33-,34-,35+,36+,37+,38-,39+,40+/m1/s1
  • Key:UFNVPOGXISZXJD-JBQZKEIOSA-N

Eribulín, pod zaščitenim imenom Halaven, je protirakavo zdravilo za zdravljenje raka dojke in liposarkoma.[3][2] Spada med sintetične makrociklične kemoterapevtike in deluje kot zaviralec mitoze.[7]

Najpogostejši neželeni učinki zajemajo utrujenost, slabost, izpadanje las, zaprtje, periferno nevropatijo, bolečino v trebuhu in vročino.[8] Eribulin lahko med drugim povzroči tudi znižano raven določenih belih krvničk v krvi (nevtropenijo) ter znižano raven kalija in kalcija v krvi.[8]

Klinična uporaba[uredi | uredi kodo]

V Evropski uniji je eribulin odobren za zdravljenje:

  • lokalno napredovalega ali razsejanega raka dojke pri bolnikih, pri katerih je bolezen napredovala po zdravljenju z vsaj eno shemo zdravljenja s kemoterapevtiki za zdravljenje napredovale bolezni. Predhodna shema zdravljenja mora vključevati antraciklinski in taksanski citostatik, razen če to zdravljenje za bolnika ni bilo primerno;[2]
  • odraslih bolnikov z neresektabilnim liposarkomom, ki so bili predhodno zdravljeni s shemo, ki je vsebovala antraciklin (razen če ni bilo primerno) za napredovalo ali razsejano bolezen.[2]

Neželeni učinki[uredi | uredi kodo]

Med hude neželene učinke, ki jih lahko povzroči eribulin, spadajo slabokrvnost, zmanjšanje števila belih krvničk v krvi (kar lahko poveča dovzetnost za okužbe, ki so lahko tudi smrtno nevarne), izpadanje las, utrujenost, drevenenje, omrtvičenost in pekoč občutek v okončinah zaradi nevropatije, škodljivo delovanje na plod med uporabo med nosečnostjo in motnje srčnega ritma (podaljšanje intervala QTc, ki je lahko življenjsko ogrožajoče).[8][9]

Mehanizem delovanja[uredi | uredi kodo]

Eribulin je popolnoma sintetičen makrociklični ketonski analog halohondrina B,[10][11] v naravi prisotne spojine, ki deluje po svojstvenem mehanizmu kot zaviralec mitoze. Halihondrin B so odkrili v spužvi iz vrste Halichondria okadai.[12][13]

Eribulin izkazuje edinstven mehanizem zaviranja mikrotubulov,[14][15] in sicer se veže predvsem z visoko afiniteto na manjše število vezavnih mest na pozitivnih koncih obstoječih mikrotubulov.[16][17] Eribulin izkazuje dvojno, citotoksično in necitotoksično delovanje. Njegovi citotoksični učinki so povezani z antimitotskim delovanjem, pri čemer apoptoza nastopi zaradi podaljšane in nepovratne blokade mitoze.[18][19] Poleg citotoksičnega, antimitotičnega delovanja so predklinične raziskave na modelih raka dojke pokazale, da eribulin izkazuje tudi zapletene učinke na biološke procese preživelih rakavih celic in rezidualnih tumorjev in da ti učinki niso povezani z antimitotskim delovanjem. Med neantimitotske mehanizme spadajo žilno remodeliranje, ki povzroči povečano perfuzijo tumorja in zmanjša hipoksijo tumorskih celic; fenotipične spremembe (obrnjen epitelijsko-mezenhimski prehod, EMT) in zmanjšana kapaciteta migriranja in vraščanja tumorskih celic, kar zmanjša zmožnost zasevanja raka, kar se je pokazalo v predkliničnih eksperimentalnih modelih zasevanja raka.[20][21] V drugih raziskavah, in sicer pri zdravljenju leiomiosarkoma in liposarkoma, je eribulin izkazal v celicah tudi delovanje na povečano izražanje gladkomišičnih oziroma adipocitnih diferenciacijskih antigenov.[22] Rak, ki je odporen proti zdravljenju s taksani, pogosto izraža tudi odpornost proti eribulinu. V eni od nedavnih študij so ugotovili, da je takšna odpornost proti zdravilom povezana z izražanjem beljakovine MDR1 (beljakovina večkratne odpornosti proti zdravilom 1).[23]

Sintezno pot eribulina so prvič objavili[24] leta 2001; leta 2009 je bila javno objavljena še druga sintezna pot.[25]

Sklici[uredi | uredi kodo]

  1. ↑ »Eribulin (Halaven) Use During Pregnancy«. Drugs.com. 22. oktober 2019. Pridobljeno 9. julija 2020.
  2. ↑ 2,0 2,1 2,2 2,3 »Eribulin EPAR«. Evropska agencija za zdravila (EMA). Pridobljeno 9. julija 2020.
  3. ↑ 3,0 3,1 »Halaven- eribulin mesylate injection«. DailyMed. 2. december 2017. Pridobljeno 9. julija 2020.
  4. ↑ »U.S. FDA Approves Eisai's Anticancer Agent Halaven For The Treatment Of Advanced Liposarcoma« (tiskovna objava). Eisai Co., Ltd. 29. januar 2016. Pridobljeno 15. februarja 2021.
  5. ↑ »Eisai Announces Japan Launch Of Anticancer Agent Halaven« (tiskovna objava). Eisai Co., Ltd. 19. julij 2011. Pridobljeno 15. februarja 2021.
  6. ↑ »Anticancer Agent Halaven Approved For Treatment Of Locally Advanced Or Metastatic Breast Cancer In China« (tiskovna objava). Eisai Co., Ltd. 17. julij 2019. Pridobljeno 15. februarja 2021.
  7. ↑ https://www.termania.net/slovarji/slovenski-medicinski-slovar/8398197/eribulin?query=Eribulin&SearchIn=All, Slovenski medicinski e-slovar, vpogled: 29. 10. 2023.
  8. ↑ 8,0 8,1 8,2 »FDA approves first drug to show survival benefit in liposarcoma«. U.S. Food and Drug Administration (FDA) (tiskovna objava). 28. januar 2016. Pridobljeno 9. julija 2020. Javna domena Članek vsebuje besedilo iz tega vira, ki je v javni domeni.
  9. ↑ »Eribulin (Halaven)«. Breast Cancer Now (v angleščini). 5. junij 2015. Pridobljeno 15. septembra 2022.
  10. ↑ Towle MJ, Salvato KA, Budrow J, Wels BF, Kuznetsov G, Aalfs KK, in sod. (Februar 2001). »In vitro and in vivo anticancer activities of synthetic macrocyclic ketone analogues of halichondrin B«. Cancer Research. 61 (3): 1013–21. PMID 11221827.
  11. ↑ Yu MJ, Kishi Y, Littlefield BA (2005). »Discovery of E7389, a fully synthetic macrocyclic ketone analogue of halichondrin B«. V Newman DJ, Kingston DG, Cragg GM (ur.). Anticancer agents from natural products. Washington, DC: Taylor & Francis. ISBN 978-0-8493-1863-4.[navedi št.strani]
  12. ↑ Hirata Y, Uemura D (1. januar 1986). »Halichondrins - antitumor polyether macrolides from a marine sponge«. Pure and Applied Chemistry. 58 (5): 701–710. doi:10.1351/pac198658050701. ISSN 1365-3075.
  13. ↑ Bai RL, Paull KD, Herald CL, Malspeis L, Pettit GR, Hamel E (Avgust 1991). »Halichondrin B and homohalichondrin B, marine natural products binding in the vinca domain of tubulin. Discovery of tubulin-based mechanism of action by analysis of differential cytotoxicity data«. The Journal of Biological Chemistry. 266 (24): 15882–15889. PMID 1874739.
  14. ↑ Jordan MA, Kamath K, Manna T, Okouneva T, Miller HP, Davis C, in sod. (Julij 2005). »The primary antimitotic mechanism of action of the synthetic halichondrin E7389 is suppression of microtubule growth«. Molecular Cancer Therapeutics. 4 (7): 1086–1095. doi:10.1158/1535-7163.MCT-04-0345. PMID 16020666.
  15. ↑ Okouneva T, Azarenko O, Wilson L, Littlefield BA, Jordan MA (Julij 2008). »Inhibition of centromere dynamics by eribulin (E7389) during mitotic metaphase«. Molecular Cancer Therapeutics. 7 (7): 2003–2011. doi:10.1158/1535-7163.MCT-08-0095. PMC 2562299. PMID 18645010.
  16. ↑ Smith JA, Wilson L, Azarenko O, Zhu X, Lewis BM, Littlefield BA, Jordan MA (Februar 2010). »Eribulin binds at microtubule ends to a single site on tubulin to suppress dynamic instability«. Biochemistry. 49 (6): 1331–7. doi:10.1021/bi901810u. PMC 2846717. PMID 20030375.
  17. ↑ Wilson L, Lopus M, Miller HP, Azarenko O, Riffle S, Smith JA, Jordan MA (Oktober 2015). »Effects of eribulin on microtubule binding and dynamic instability are strengthened in the absence of the βIII tubulin isotype«. Biochemistry. 54 (42): 6482–9. doi:10.1021/acs.biochem.5b00745. PMID 26435331.
  18. ↑ Kuznetsov G, Towle MJ, Cheng H, Kawamura T, TenDyke K, Liu D, in sod. (Avgust 2004). »Induction of morphological and biochemical apoptosis following prolonged mitotic blockage by halichondrin B macrocyclic ketone analog E7389«. Cancer Research. 64 (16): 5760–5766. doi:10.1158/0008-5472.CAN-04-1169. PMID 15313917.
  19. ↑ Towle MJ, Salvato KA, Wels BF, Aalfs KK, Zheng W, Seletsky BM, in sod. (Januar 2011). »Eribulin induces irreversible mitotic blockade: implications of cell-based pharmacodynamics for in vivo efficacy under intermittent dosing conditions«. Cancer Research. 71 (2): 496–505. doi:10.1158/0008-5472.CAN-10-1874. PMID 21127197.
  20. ↑ Funahashi Y, Okamoto K, Adachi Y, Semba T, Uesugi M, Ozawa Y, in sod. (Oktober 2014). »Eribulin mesylate reduces tumor microenvironment abnormality by vascular remodeling in preclinical human breast cancer models«. Cancer Science. 105 (10): 1334–1342. doi:10.1111/cas.12488. PMC 4462349. PMID 25060424.
  21. ↑ Yoshida T, Ozawa Y, Kimura T, Sato Y, Kuznetsov G, Xu S, in sod. (Marec 2014). »Eribulin mesilate suppresses experimental metastasis of breast cancer cells by reversing phenotype from epithelial-mesenchymal transition (EMT) to mesenchymal-epithelial transition (MET) states«. British Journal of Cancer. 110 (6): 1497–505. doi:10.1038/bjc.2014.80. PMC 3960630. PMID 24569463.
  22. ↑ Kawano S, Asano M, Adachi Y, Matsui J (april 2016). »Antimitotic and Non-mitotic Effects of Eribulin Mesilate in Soft Tissue Sarcoma«. Anticancer Research. 36 (4): 1553–1561. PMID 27069131.{{navedi časopis}}: Vzdrževanje CS1: samodejni prevod datuma (povezava)
  23. ↑ Laughney AM, Kim E, Sprachman MM, Miller MA, Kohler RH, Yang KS, in sod. (november 2014). »Single-cell pharmacokinetic imaging reveals a therapeutic strategy to overcome drug resistance to the microtubule inhibitor eribulin«. Science Translational Medicine. 6 (261): 261ra152. doi:10.1126/scitranslmed.3009318. PMC 4330962. PMID 25378644.{{navedi časopis}}: Vzdrževanje CS1: samodejni prevod datuma (povezava)
  24. ↑ Seletsky BM, Wang Y, Hawkins LD, Palme MH, Habgood GJ, DiPietro LV, in sod. (november 2004). »Structurally simplified macrolactone analogues of halichondrin B«. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 14 (22): 5547–5550. doi:10.1016/j.bmcl.2004.08.068. PMID 15482921.{{navedi časopis}}: Vzdrževanje CS1: samodejni prevod datuma (povezava)
  25. ↑ Kim DS, Dong CG, Kim JT, Guo H, Huang J, Tiseni PS, Kishi Y (november 2009). »New syntheses of E7389 C14-C35 and halichondrin C14-C38 building blocks: double-inversion approach«. Journal of the American Chemical Society. 131 (43): 15636–41. doi:10.1021/ja9058475. PMID 19807076.{{navedi časopis}}: Vzdrževanje CS1: samodejni prevod datuma (povezava)
Pridobljeno iz »https://sl.wikipedia.org/w/index.php?title=Eribulin&oldid=5988120«