Molnupiravir

Iz Wikipedije, proste enciklopedije
Jump to navigation Jump to search
Molnupiravir
MK-4482.svg
Klinični podatki
Blagovne znamkeLagevrio[1][2]
SinonimiMK-4482, EIDD-2801
Način uporabeskozi usta
Oznaka ATC
Pravni status
Pravni status
Identifikatorji
Številka CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Kemični in fizikalni podatki
FormulaC13H19N3O7
Mol. masa329,31 g·mol−1
3D model (JSmol)

Molnupiravir, pod zaščitenim imenom Lagevrio, je protivirusna učinkovina, ki zavira razmnoževanje nekaterih RNK-virusov in se uporablja za zdravljenje covida 19, ki ga povzroča SARS-CoV-2.[2]

Molnupiravir je predzdravilo sintetičnega nukleozidnega derivata N4-hidroksicitidina (imenovanega tudi EIDD-1931), ki deluje protivirusno tako, da povzroča napake v novonastajajoči verigi RNK v procesu podvojevanja.[4][5]

Molnupiravir so v začetku razvili kot zdravilo za zdravljenje gripe, in sicer na Univerzi Emory. Kasneje je molekulo kupilo miamijsko podjetje Ridgeback Biotherapeutics, ki je kasneje za dokončni razvoj zdravila stopilo v sodelovanje z mednarodnim farmacevtskim podjetjem Merck & Co.[6]

Molnupiravir je za klinično uporabo prva odobrila Velika Britanija, in sicer novembra 2021.[1][7] Evropska agencija za zdravila (EMA) je začela tekoči pregled zdravila 25. oktobra 2021.[8]

Mehanizem delovanja[uredi | uredi kodo]

Molnupiravir zavira razmnoževanje virusa, tako da povzroča nastanek mutirane novonastajajoče RNK v procesu virusne RNK replikacije, ki jo katalizira encim od RNK odvisna RNK-polimeraza.[9] Molnupiravir se presnovi do aktivnega ribonukleozidnega analoga (β-D-N 4-hidroksicitidin 5′-tripfosfat, imenovan tudi EIDD-1931 5′-trifosfat ali NHC-TP), ki je strukturno podoben citidinu.[10][11][12] Med replikacijo virusni encim vgrajuje v novonastajajočo verigo RNK NCH-TP namesto dejanskega citidina.[12]

Molnupiravir metabolism.svg

Molnupiravir je prisoten v dveh oblikah (tavtomerah), od katerih ena posnema strukturo citidina (C), druga pa strukturo uridina (U).[13] NHC-TP-ja virusna eksonukleaza, ki sicer popravlja napake v nastajajoči verigi RNK, ne prepozna kot napako.[9] Ko virusna RNK-polimeraza kopira verigo RNK, ki vsebuje gradnike iz molnupiravirja, jih včasih prekopira kot citidin, včasih kot uridin.[13] V kopiji RNK nastanejo številne mutacije, ki ne omogočajo nastanek novih virusov (gre za t. i. smrtonosno mutagenezo).[14]

Molnupiravir GC bonding.svg
Molnupiravir AU bonding.svg
Shematski prikaz tvorbe baznih parov aktivnega presnovka molnupiravirja; zgoraj: vezava molnupiravirja s tremi vodikovimi vezmi na gvanozin (G) namesto citidina, spodaj: vezava molnupiravirja z dvema vodikovima vezema na adenozin (A) namesto uridina. Molnupiravir lahko namreč posnema tako C kot U.[14] Vijugaste črte prikazujejo sladkorni, pentozni del nukleozida.

Sinteza[uredi | uredi kodo]

Prvič so sintezni postopek molnupiravirja razkrili v patentu, ki ga je Univerza Emory vložila leta 2018.[15]

V prvem sinteznem koraku se uporabi aceton za zaščito dveh hidroksilnih skupin na uridinu, tako da le tretja reagira z anhidridom izomaslene kisline, pri čemer nastane ester. Z dodatkom 1,2,4-triazola in fosforil klorida nastane reaktivni intermediat, v katerem se lahko triazolne komponente zamenjajo s hidroksilaminom. Naposled se z odstranitvijo zaščitnih skupin z mravljično kislino tvori molnupiravir.[15]:93–95

Molnupiravir synthesis.svg

Opisane so tudi alternativne sintezne poti.[16]

Zgodovina razvoja[uredi | uredi kodo]

Molnupiravir so razvili na Univerzi Emory, in sicer v okviru univerzitetnega podjetja za inovativna zdravila DRIVE (Drug Innovation Ventures at Emory).[6] V 2014 so v Drivu pričeli z rešetanjem molekul z namenom poiskati učinkovino proti virusu venezuelskega konjskega encefalitisa ter pri tem odkrili EIDD-1931.[13] Po pretvorbi v predučinkovino EIDD-2801 (molnupiravir) je molekula izkazala tudi aktivnost proti drugim RNK-virusom, kot so virusi gripe, ebola, čikungunja in različni koronavirusi.[13]

Učinkovina je dobila ime po kladivu (mjölnir) nordijskega boga Thora.[12]

Richard Plemper, profesor na Državni univerzi v Georgii, je bil glavni raziskovalec v preskušanju učinkovitosti učinkovine proti gripi. Preskušanje so finančno podprli ameriški Nacionalni inštituti za zdravje (NIH).[17] Konec leta 2019 je Nacionalni inštitut za alergije in nalezljive bolezni odobril napredovanje preskušanja molnupiravirja proti gripi v prvo fazo klinične raziskave.[13]

Marca 2020 je raziskovalna ekipa izvedla prve teste učinkovitosti molnupiravirja proti SARS-CoV-2 ter pokazala učinkovitost zdravila na človeških celicah, okuženih z novim koronavirusom.[13] Plemperjeva skupina je objavila članek v znanstvenem časopisu Nature Microbiology o peroralni aktivnosti molnupiravirja proti SARS-CoV-2 na živalskem modelu ter potrditvi preizkusa koncepta, da lahko aplikacija molnupiravirja v prvih 24 urah s popolnim zavrtjem virusa prepreči prenos okužbe na zdrave osebke, ki so v kontaktu z bolnim osebkom in ne prejemajo zdravila.[18]

DRIVE je prodal molnupiravir ameriškemu podjetju Ridgeback Biotherapeutics iz Miamija, ki je kasneje za nadaljnji razvoj zdravila stopil v sodelovanje z mednarodnim farmacevtskim podjetjem Merck & Co.[13][6]

Septembra 2021 je Merck podelil pravice organizaciji Medicines Patent Pool (MPP), da lahko dalje licencira podjetja za proizvodnjo zdravila in oskrbo z njim v 105 državah z nizkimi ali srednjimi prihodki.[19]

Zadržki glede varnosti[uredi | uredi kodo]

Maja 2020 je Rick Bright, bivši direktor ameriške Uprave za biomedicinske napredne raziskave in razvoj (BARDA), javnosti razkril, da je Trumpova administracija preslišala njegova opozorila o resnosti položaja v začetku pandemije covida 19 ter da je nanj pritisnila, da v neskladju s pravili po hitrem postopku podpre razvoj še neodobrenih zdravil. Aprila 2020 naj bi bil tudi nezakonito razrešen direktorskega položaja.[20][21] Bright je kot direktor BARDE med drugim nasprotoval odobritvi dodatnih državnih sredstev podjetju Ridgeback Biotherapeutics za nadaljnji razvoj zdravila molnupiravir za zdravljenje covida 19. Po njegovem prepričanju je sicer učinkovina izkazala potencialno učinkovitost proti koronavirusom, tudi proti virusu SARS-CoV-2, vendar pa je podjetje od vlade že dotlej prejelo znatno finančno podporo.[21] Bright je tudi želel pred morebitno odobritvijo prejeti podrobnejše podatke o varnosti zdravila, zlasti ker so nekatera druga zdravila iz skupine nukleozidnih analogov v preteklosti že pokazala okvare pri plodu v živalskih modelih.[21][22]

Klinično preskušanje proti covidu 19[uredi | uredi kodo]

Julija 2020 je družba Merck objavila, da bo v sodelovanju s podjetjem Ridgeback Biotherapeutics nadaljevala s kliničnim preskušanjem molnupiravirja, z začetkom nadaljnjih kliničnih raziskav v septembru 2020.[23] 19. oktobra 2020 je Merck začel izvajati enoletno klinično preskušanje 2./3. faze, v katerem so se osredotočili na vpliv na hospitalizacijo.[24]

Oktobra 2021 so objavili preliminarne rezultate kliničnega preskušanja,[25] ki so pokazali, da molnupiravir pri na novo diagnosticiranih bolnikih z visokim tveganjem zmanjša tveganje za hospitalizacijo in smrtni izid za okoli 50 %.[26] Glede na objavljene podatke je enako učinkovit zoper različne različice SARS-CoV-2, vključno z delto, gamo in mi.[12] Eden od Merckovih odborov za vrednotenje kliničnega preskušanja molnupiravirja v klinični raziskavi 3. stopnje je predlagal predčasno zaustavitev raziskave zaradi pozitivnih vmesnih rezultatov (zdravilo je doseglo vnaprej opredeljeni opazovani dogodek glede učinkovotosti) in zaradi posledične neetičnosti nadaljnje uporabe placeba v primerjalnem kraku raziskave.[27] Odbor pri ameriškem Uradu za prehrano in zdravila je temu pritrdil.[28]

Regulatorni status in razpoložljivost[uredi | uredi kodo]

Molnupiravir (še) ni odobren ne v Evropski uniji in ne v ZDA (stanje: 5. 11. 2021). Merck je oktobra 2021 v ZDA predal Uradu za prehrano in zdravila vlogo za izredno odobritev zdravila, 25. 10. 2021 pa je tudi Evropska agencija za zdravila (EMA) začela tekoči pregled zdravila.[8][29][30] 4. novembra 2021 je kot prva država na svetu odobrila molnupiravir Velika Britanija, in sicer je za zdravilo izdala pogojno dovoljenje za zdravljenje blagega do zmernega covida 19 pri bolnikih z dejavniki tveganja, kot so sladkorna bolezen, debelost ali bolezen srca pri osebah, starejših od 60 let.[31][32]

Več držav je že pri proizvajalcu zdravila vnaprej naročilo količine zdravila, če in ko bo le-to odobreno za uporabo. ZDA so, na primer, junija 2021 naročile zdravilo v vrednosti 1,2 milijarde dolarjev, kar pomeni količino zdravila za zdravljenje okoli 1,7 milijona bolnikov. Naročilo bo veljavno, ko bo Urad za prehrano in zdravila izdal izredno odobritev zdravila.[33][34][35]

Sklici[uredi | uredi kodo]

  1. 1,0 1,1 "First oral antiviral for COVID-19, Lagevrio (molnupiravir), approved by MHRA" (Sporočilo za javnost). Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA). 4 November 2021.
  2. 2,0 2,1 2,2 "Summary of Product Characteristics for Lagevrio". Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA). 4. 11. 2021. Pridobljeno dne 4. 11. 2021.
  3. "Regulatory approval of Lagevrio (molnupiravir)". Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA). 4. 11. 2021. Pridobljeno dne 4. 11. 2021.
  4. Toots M, Yoon JJ, Cox RM, Hart M, Sticher ZM, Makhsous N, et al. (October 2019). "Characterization of orally efficacious influenza drug with high resistance barrier in ferrets and human airway epithelia". Science Translational Medicine. 11 (515): eaax5866. doi:10.1126/scitranslmed.aax5866. PMC 6848974. PMID 31645453.
  5. Toots M, Yoon JJ, Hart M, Natchus MG, Painter GR, Plemper RK (alril 2020). "Quantitative efficacy paradigms of the influenza clinical drug candidate EIDD-2801 in the ferret model". Translational Research. 218: 16–28. doi:10.1016/j.trsl.2019.12.002. PMC 7568909. PMID 31945316. Preveri vrednosti datuma v: |date= (pomoč)
  6. 6,0 6,1 6,2 Aleccia J (29 September 2021). "Daily pill to treat COVID could be just months away". ABC News. Kaiser Health News. Arhivirano iz prvotnega spletišča dne 29 September 2021. Pridobljeno dne 29. 9. 2021.
  7. "Merck and Ridgeback's Molnupiravir, an Oral COVID-19 Antiviral Medicine, Receives First Authorization in the World". Merck (Sporočilo za javnost). 4. 11. 2021. Pridobljeno dne 4 November 2021.
  8. 8,0 8,1 "COVID-19: EMA starts rolling review of molnupiravir". Evropska agencija za zdravila. 25. 10. 2021. Pridobljeno dne 5. 11. 2021.
  9. 9,0 9,1 Lowe, Derek (13 October 2021). "Molnupiravir Mutations". Science. Pridobljeno dne 13 October 2021.
  10. Painter WP, Holman W, Bush JA, Almazedi F, Malik H, Eraut NC, et al. (March 2021). "Human Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of Molnupiravir, a Novel Broad-Spectrum Oral Antiviral Agent with Activity Against SARS-CoV-2". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 65 (5). doi:10.1128/AAC.02428-20. PMC 8092915 Preveri |pmc=vrednost (pomoč). PMID 33649113 Preveri |pmid= vrednost (pomoč).
  11. Amara A, Penchala SD, Else L, Hale C, FitzGerald R, Walker L, et al. (September 2021). "The development and validation of a novel LC-MS/MS method for the simultaneous quantification of Molnupiravir and its metabolite ß-d-N4-hydroxycytidine in human plasma and saliva". Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 206: 114356. doi:10.1016/j.jpba.2021.114356. PMC 7611757. PMID 34509661 Preveri |pmid= vrednost (pomoč).
  12. 12,0 12,1 12,2 12,3 Mole B (October 2021). "Meet molnupiravir, Merck's Thor-inspired pill that hammers COVID". Ars Technica. Pridobljeno dne 2 October 2021.
  13. 13,0 13,1 13,2 13,3 13,4 13,5 13,6 Halford B. "An emerging antiviral takes aim at COVID-19". C&EN. Pridobljeno dne 2 October 2021.
  14. 14,0 14,1 Malone B, Campbell EA (september 2021). "Molnupiravir: coding for catastrophe". Nature Structural & Molecular Biology. 28 (9): 706–708. doi:10.1038/s41594-021-00657-8. PMID 34518697 Preveri |pmid= vrednost (pomoč).
  15. 15,0 15,1 US application 20200276219, Painter, George R.; Bluemling, Gregory R. & Natchus, Michael G. et al., "N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto", objava prijave 2020-09-03, imetnik Emory University 
  16. Imran M, Arora MK, Asdaq SM, et al. (24 September 2021). "Discovery, Development, and Patent Trends on Molnupiravir: A Prospective Oral Treatment for COVID-19". Molecules. 26 (19): 5795. doi:10.3390/molecules26195795. PMC 8510125 Preveri |pmc=vrednost (pomoč). PMID 3464133.
  17. Emerson L. "Oral Drug Tested at Georgia State Recommended for Emergency Use Authorization to Treat COVID-19 Oral Drug Tested at Georgia State Recommended for Emergency Use Authorization to Treat COVID-19". Institute for Biomedical Sciences Georgia State University. Pridobljeno dne 3 October 2021.
  18. Cox RM, Wolf JD, Plemper RK (January 2021). "Therapeutically administered ribonucleoside analogue MK-4482/EIDD-2801 blocks SARS-CoV-2 transmission in ferrets". Nature Microbiology. 6 (1): 11–18. doi:10.1038/s41564-020-00835-2. PMC 7755744. PMID 33273742 Preveri |pmid= vrednost (pomoč).
  19. "The Medicines Patent Pool (MPP) and Merck Enter Into License Agreement for Molnupiravir, an Investigational Oral Antiviral COVID-19 Medicine, to Increase Broad Access in Low- and Middle-Income Countries". Merck.com (angleščina). Pridobljeno dne 28. 10. 2021.
  20. Stolberg SG (14. 5. 2020). "'Lives Were Lost' as Warnings Went Unheeded, Whistle-Blower Tells House". The New York Times. Pridobljeno dne 2. 10. 2021.
  21. 21,0 21,1 21,2 Cohen J, Piller C (13. 5. 2020). "Emails offer look into whistleblower charges of cronyism behind potential COVID-19 drug". Science. Arhivirano iz prvotnega spletišča dne 6. 8. 2020. Pridobljeno dne 1. 8. 2020.
  22. "Merck's Little Brown Pill Could Transform the Fight Against Covid". Bloomberg. 25. 3. 2021. Arhivirano iz prvotnega spletišča dne 1. 10. 2021. Pridobljeno dne 1. 10. 2021.
  23. Court E (31 July 2020). "Merck pushes ahead on COVID-19 treatment, vaccines". Arhivirano iz prvotnega spletišča dne 14 February 2021. Pridobljeno dne 31 July 2020.
  24. Predloga:ClinicalTrialsGov First posted 5 October 2020; Update posted 9 September 2021
  25. Predloga:ClinicalTrialsGov
  26. Herper M (1 October 2021). "Merck's antiviral pill reduces hospitalization of Covid patients, a possible game-changer for treatment". Stat. Pridobljeno dne 2 October 2021.
  27. "Merck's experimental pill to treat covid-19 cuts risk of hospitalization and death in half, the pharmaceutical company reports". The Washington Post. Pridobljeno dne 3 October 2021.
  28. Weintraub K. "New antiviral is highly effective, study finds, and is stirring hope that COVID-19 could be treated by a pill". USA Today. Pridobljeno dne 3 October 2021.
  29. If Authorized, Molnupiravir Could Be the First Oral Antiviral Medicine for the Treatment of COVID-19, PM Merck & Co vom 11. Oktober 2021, abgerufen am 11. Oktober 2021.
  30. "COVID-19: EMA starts rolling review of molnupiravir". EMA (angleščina). 25. 10. 2021.
  31. "First oral antiviral for COVID-19, Lagevrio (molnupiravir), approved by MHRA". gov.uk. 2021-11-04.
  32. "Großbritannien lässt Pille zur Covid-19-Behandlung zu". spiegel.de. 2021-11-04.
  33. "Biden Administration to Invest $3 Billion from American Rescue Plan as Part of COVID-19 Antiviral Development Strategy". U.S. Department of Health & Human Services (Sporočilo za javnost). 17 June 2021. Arhivirano iz prvotnega spletišča dne 17. 6. 2021. Pridobljeno dne 17 June 2021.
  34. "Biden Administration announces U.S. government procurement of Merck's investigational antiviral medicine for COVID-19 treatment" (Sporočilo za javnost). U.S. Department of Health & Human Services. 9. 6. 2021. Arhivirano iz prvotnega spletišča dne 1. 10. 2021. Pridobljeno dne 1. 10. 2021.
  35. Zimmer C (17 June 2021). "A Pill to Treat Covid-19? The U.S. Is Betting on It". The New York Times. ISSN 0362-4331. Arhivirano iz prvotnega spletišča dne 17. 6. 2021. Pridobljeno dne 17. 6. 2021.