Himerni antigenski receptor

Iz Wikipedije, proste enciklopedije
Jump to navigation Jump to search

Himerni antigenski receptorji (CAR, angl. Chimeric Antigen Receptors) so receptorske beljakovine, sintezno načrtovane tako, da dajo limfocitu T (ali drugi imunski celici)[1], v katerega jih vnesejo, možnost vezave na specifične beljakovine (na primer na širok spekter tumorsko specifičnih antigenov, ki jih izražajo rakavo spremenjene celice na svoji površini)[2]. Receptorji so himerni, ker vsebujejo hkrati antigen vežočo kot limfocit T aktivirajočo funkcijo.

Prvo zdravilo na osnovi CAR-T je tisagenlecleucel, ki je avgusta 2017 prejelo odobritev s strani Ameriškega urada za prehrano in zdravila za zdravljenje akutne limfoblastne levkemije.[3] Oktobra 2017 je FDA odobril še drugo zdravilo, aksicabtagen ciloleucel, in sicer za zdravljenje difuznega velikoceličnega limfoma B.[4][5] Obe zdravili sta bili odobreni v Evropski uniji s strani Evropske agencije za zdravila in medicinske pripomočke avgusta 2018.[6][7]

Gre za nov pristop zdravljenja hematoloških rakov. Imunoterapija s celicami CAR-T preusmeri bolnikove imunske celice proti tumorskemu antigenu. V nasprotju s T-celičnimi receptorji (TCR) CAR-T prepoznajo specifični antigen neodvisno od poglavitnega kompleksa tkivne skladnosti (MHC).[2][1] Veliko rakavih celic namreč ne izraža MHC, s čemer se izognejo prepoznavi in uničenju s strani imunskega sistema.[2] Glavna omejitev zdravljenja limfociti T, gensko spremenjenimi s himernimi antigenskimi receptorji (CAR-T) je, da je visoko individualizirana, saj je treba izdelati zdravilo za vsakega bolnika posebej iz njegovih lastnih celic.[2] Čeprav obe obliki zdravljenja (tisagenlecleucel in aksicabtagen ciloleucel, pri večjem deležu pacientov vodita v popolno remisijo bolezni, ostaja problem toksičnost spremenjenih celic T in pojav neželenih učinkov zdravljenja, kot sta nevrološka toksičnost in sindrom sproščanja citokinov.[8]

Zgodovina[uredi | uredi kodo]

Začetki razvoja himernih antigenskih receptorjev segajo v osemdeseta leta prejšnjega stoletja. Klinično uporabnost je tehnologija dosegla pred približno desetimi leti, ko je znanje o sintetski biologiji, genski terapiji, imunologiji in imunoterapiji doseglo ustrezno raven.[1]

Leta 2017 sta prvi zdravili na osnovi CAR-T prejeli dovoljenje za promet, in sicer je avgusta 2017 FDA odobril tisagenlecleucel za zdravljenje neodzivne ali večkrat relapsirane akutne limfoblastne levkemije (ALL), [3] oktobra 2017 pa še aksicabtagen ciloleucel za zdravljenje neodzivnega ali večkrat relapsiranega difuznega velikoceličnega limfoma B (DLBCL).[4][9] Obe zdravili sta bili odobreni v Evropski uniji s strani Evropske agencije za zdravila in medicinske pripomočke avgusta 2018 (tisagenlecleucel za ALL in DLBCL in aksicabtagen ciloleucel za DLBCL).[10][11]

Obe omenjeni zdravili usmerjeni proti antigenu CD19, ki ga na svoji površini odražajo številne rakave celice B-celičnih krvnih rakov.[12]

Varnost[uredi | uredi kodo]

Najpomembnejša pomisleka glede varnosti zdravljenja s CAR-t je poškodovanje normalnega telesnega tkiva ter nastanek t. i. citokinske nevihte, sproščanja velikih količin citokinov zaradi propada tumorskih celic, kar povzroči vročino, hipotenzijo in lahko vodi v odpoved organov.[13]

Citokinska nevihta oziroma citokinski sindrom nastane zaradi masivnega sproščanja citokinov (predvsem IL-6) s strani umirajočih tumorskih in normalnih B-celic ter aktiviranih makrofagov, ki fagocitirajo odmrle celice. Intenziteta simptomov citokinske nevihte korelira s količino tumorskih celic pred začetkom zdravljenja. Pri večini bolnikov se lahko simptomi ublažijo z anticitokinskim (tocilizumab) ali imunosupresivnimo (kortikosteroidi) zdravljenjem.[2]

Sklici[uredi | uredi kodo]

  1. 1,0 1,1 1,2 Rajčević U. Razvoj naprednih celičnih terapij na osnovi spremenjenih limfocitov T. Zbornik sestanka: Takojšnje reakcije med aplikacijo onkoloških in bioloških zdravil Ljubljana, Medicinska fakulteta 6.–7. april 2018
  2. 2,0 2,1 2,2 2,3 2,4 Karas Kuželički, Nataša (2014). Novi pristopi k zdravljenju akutne limfoblastne levkemije pri otrocih. Farmacevtski vestnik, letnik 65, številka 5, str. 368-377.
  3. 3,0 3,1 "BLA 125646 Tisagenlecleucel - Novartis Briefing document to FDA ODAC" (PDF).
  4. 4,0 4,1 "FDA approves CAR-T cell therapy to treat adults with certain types of large B-cell lymphoma". FDA. Pridobljeno dne 14. 10. 2018.
  5. F.D.A. Approves Second Gene-Altering Treatment for Cancer 2017
  6. https://www.ema.europa.eu/medicines/human/EPAR/kymriah, vpogled: 14. 10. 2018.
  7. https://www.ema.europa.eu/medicines/human/EPAR/yescarta, vpogled: 14. 10. 2018.
  8. Šink A. Gensko zdravljenje z virusnimi vektorji. Farmacevtski vestni 2017; 68: 210-215.
  9. F.D.A. Approves Second Gene-Altering Treatment for Cancer 2017
  10. https://www.ema.europa.eu/medicines/human/EPAR/kymriah, vpogled: 14. 10. 2018.
  11. https://www.ema.europa.eu/medicines/human/EPAR/yescarta, vpogled: 14. 10. 2018.
  12. Thumbs Up to Latest CAR-T cell Approval - New era for lymphoma, leukemia, possibly other cancers. Oktober 2017
  13. Sadelain M., Brentjens R., Riviere I. The basic principles of chimeric antigen receptor (CAR) design. Cancer Discov. 2013 Apr; 3(4): 388–398.