Favipiravir

Iz Wikipedije, proste enciklopedije
Jump to navigation Jump to search
Favipiravir
Favipiravir.svg
Favipiravir-from-xtal-Mercury-3D-balls.png
Klinični podatki
Blagovne znamkeAvigan (アビガン, Abigan), Avifavir (Rusija),[1] Areplivir (Rusija),[2] drugo
SinonimiT-705, favipira, favilavir
Način uporabeskozi usta
Oznaka ATC
Pravni status
Pravni status
  • ℞ (Le na recept)
Identifikatorji
Številka CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard (EPA)
Kemični in fizikalni podatki
FormulaC5H4FN3O2
Mol. masa157,10 g·mol−1
3D model (JSmol)

Favipiravir, pod zaščitenim imenom Avigan in drugimi,[3] je protivirusna učinkovina za zdravljenje gripe. Zdravilo je registrirano na Japonskem.[4] Potekajo raziskave za zdravljenje drugih virusnih bolezni, med drugim tudi okužbe s SARS-CoV-2.[4] Glede na kemijsko zgradbo gre za derivat pirazinekarboksamida.[5]

Zdravilo je razvilo in ga proizvaja farmacevtsko podjetje Toyama Chemical (hčerinsko podjetje družbe Fujifilm). Dovoljenje za promet so mu na Japonskem dodelili leta 2014.[6] Od leta 2019 so na trgu tudi generična zdravila.[navedi vir]

Klinična uporaba[uredi | uredi kodo]

Favipiravir je odobren na Japonskem za zdravljenje gripe.[6] Namenjen je zdravljenju le posameznih podtipov virusa (novi sevi, ki povzročajo hujšo obliko bolezni)[6] in v posebnih okoliščinah bolezni.[7] Ni indiciran za zdravljenje običajne sezonske gripe.[6][8] Podatki kažejo na nizko tveganje razvoja odpornosti virusa gripe proti učinkovini.[6]

Neželeni učinki[uredi | uredi kodo]

Raziskave pri bolnikih z gripo ali ebolo kažejo, da med neželenimi učinki prevladujejo blage prebavne težave in brezsimptomni dvigi sečne kisline. Pri okoli 1 % bolnikov je treba zdravljenje zaradi neželenih učinkov prekiniti.[9]

Obstajajo dokazi, da je ima lahko uporaba favipiravira med nosečnostjo teratogene učinke (povzroča prirojene nepravilnosti pri otroku).[6] Teratogeni in embriotoksični učinki so bili opaženi tudi v preskusih na štirih živalskih vrstah.[6][10] Posledično je potrebna izključitev nosečnosti pred uporabo in stroga kontracepcija v času zdravljenja in po njem.[9]

Mehanizem delovanja[uredi | uredi kodo]

Favipiravir deluje protivirusno preko selektivnega zaviranja virusne od RNK odvisne RNK-polimeraze (RdRp).[11] Gre za predzdravilo – favipiravir se namreč aktivira šele znotraj celice. S celičnimi encimi se fosforibozilira do aktivne oblike, favipiravir ribofuranozil-5’-trifosfata (favipiravir-RTP), tega pa nato kot substrat (lažni purinski nukleotid) prepozna RdRp, kar vodi v zaviranje RNK-polimerazne aktivnosti.[7][12][13]

Favipiravir-RTP kot nukleotidni analog posnema tako gvanozin kot adenozin. Virusni RdRP ga tako vgrajuje v nastajajočo RNK pomotoma namesto omenjenih nukleotidov.[11]

Raziskave[uredi | uredi kodo]

Covid 19[uredi | uredi kodo]

Favipiravir so kot širokospektralno protivirusno zdravilo[7] ob izbruhu pandemije covida 19 odobrili v številnih državah za zdravljenje te bolezni. Med drugim so favipiravir kot protikovidno zdravilo izredno odobrile Japonska, Rusija, Srbija, Turčija, Indija in Tajska.[14][15][16][17] Kmalu po začetku epidemije v Sloveniji je bil favipiravir na voljo tudi slovenskim bolnikom.[18]

Zgodnja metaanaliza štirih kliničnih preskušanj v septembru 2020 je pokazala, da favipiravir pomaga pri izboljšanju kliničnih in radioloških izvidov bolnikov s covidom 19, nima pa vpliva na smrtnost in med bolniki, ki so prejemali favipiravir, ni prišlo do ugodnejših rezultatov glede potrebe po nadomeščanju kisika. Avtorji so zaključili, da so potrebne obsežnejše raziskave za ugotovitev učinkovitosti zdravila.[19][20]

Klinične raziskave z vključenimi velikimi kohortami bolnikov so v teku (podatek za maj 2022).[21]

Ebola[uredi | uredi kodo]

Podatki na mišjih modelih so leta 2014 pokazali, da bi lahko bil favipiravir učinkovit tudi pri zdravljenju ebole, vendar pa raziskav, ki bi dokazovale učinkovitost pri človeku, ni bilo.[22][23][24]

Med epidemijo ebole v zahodni Afriki leta 2014 so poročali o francoski medicinski sestri, ki se je okužila z ebolo med prostovoljnim delom za organizacijo Zdravniki brez meja v Liberiji in ki je bolezen premagala, potem ko je prejela zdravljenje s favipiravirom.[25] Decembra 2014 so v Gani začeli izvajati klinično preskušanje favipiravirja v zdravljenju ebole.[26] Preliminarni podatki so kazali na zmanjšano smrtnost pri bolnikih, ki so imeli v krvi majhno ali zmerno virusno breme, pri bolnikih z visokim virusnim bremenom (ki imajo sicer tudi večje tveganje za smrtni izid) pa zmanjšanja smrtnosti niso opazili.[27][28][29] Zasnova raziskave je bila deležna kritik, ker je kot kontrolno skupino upoštevala le historične podatke.[30]

Okužba z virusom Nipah[uredi | uredi kodo]

Virus Nipah je povzročitelj izbruhov encefalitisa s pljučnico; bolezen ima visoko smrtnost. Prvi izbruh okužbe se je pojavil konec 90-ih let prejšnjega stoletja v Maleziji in Singapurju[31] in je bil povezan z izpostavljenostjo okuženim prašičem v klavnicah. Izbruh bolezni na Filipinih so prav tako povezali z izpostavljenostjo v klavnicah, in sicer so bili vir okuženi konji. Večina drugih izbruhov bolezni se je zgodila v Indiji in Bangladešu. V Bangladešu je vir okužbe običajno drevesni sok datljevca, okužen s slino ali sečem sadnih netopirjev.[32] Na živalskem modelu (na hrčkih) se je favipiravir pokazal za učinkovitega pri zdravljenju okužbe z virusom Nipah.[33]

Drugo[uredi | uredi kodo]

Na živalskih modelih je favipiravir pokazal aktivnost tudi proti virusu Zahodnega Nila, virusu rumene mrzlice, virusu slinavke in parkljevke in nekaterim drugim flavivirusom, arenavirusom, bunjavirusom in alfavirusom.[34] Obstajajo tudi podatki o aktivnosti proti enterovirusom[35] in virusu, ki povzroča mrzlico vzhodnoafriškega jarka (Rift Valley fever).[36] Favipiravir izkazuje v preskusih na živalih tudi delno aktivnost proti virusu zika, vendar je manj učinkovit, kot nekatere druge protivirusne učinkovine, denimo MK-608.[37] Izkazuje tudi določeno stopnjo aktivnosti proti virusu stekline[38] in opisani so že primeri preskusne klinične uporabe pri bolnikih, okuženih s steklino.[39]

Sklici[uredi | uredi kodo]

  1. "Avifavir". Russian drug reference. Medum.ru.
  2. "Arelpivir". Russian drug reference. Medum.ru.
  3. "Glenmark launches Covid-19 drug FabiFlu, priced at Rs 103 per tablet". Business Standard India. Press Trust of India. 20. 6. 2020.
  4. 4,0 4,1 Du YX, Chen XP (april 2020). "Favipiravir: pharmacokinetics and concerns about clinical trials for 2019-nCoV infection". Clinical Pharmacology and Therapeutics. 108 (2): 242–247. doi:10.1002/cpt.1844. PMID 32246834.
  5. Furuta, Yousuke; Takahashi, Kazumi; Shiraki, Kimiyasu; Sakamoto, Kenichi; Smee, Donald F.; Barnard, Dale L.; Gowen, Brian B.; Julander, Justin G.; Morrey, John D. (2009). "T-705 (Favipiravir) and related compounds: Novel broad-spectrum inhibitors of RNA viral infections". Antiviral Research. 82 (3): 95–102. doi:10.1016/j.antiviral.2009.02.198. PMC 7127082. PMID 19428599.
  6. 6,0 6,1 6,2 6,3 6,4 6,5 6,6 Shiraki K, Daikoku T (februar 2020). "Favipiravir, an anti-influenza drug against life-threatening RNA virus infections". Pharmacology & Therapeutics. 209: 107512. doi:10.1016/j.pharmthera.2020.107512. PMC 7102570. PMID 32097670.
  7. 7,0 7,1 7,2 Tomašič, Tihomir, Jakopin, Žiga, Anderluh, Marko (2020). Protivirusne učinkovine proti SARS-CoV-2 za zdravljenje bolezni covid-19. Farmacevtski vestnik, letnik 71, številka 2, str. 133-140.
  8. "Information of Avigan Tablet in relation to Covid-19 | FUJIFILM Toyama Chemical Co., Ltd".
  9. 9,0 9,1 Knez L. s sod. Z dokazi podprto zdravljenje COVID-19 z zdravili. Farmacevtski vestnik 2020; 71: 121–132.
  10. Pilkington, Victoria; Pepperrell, Toby; Hill, Andrew (2020). "A review of the safety of favipiravir – a potential treatment in the COVID-19 pandemic?". Journal of Virus Eradication. 6 (2): 45–51. doi:10.1016/S2055-6640(20)30016-9. ISSN 2055-6640. PMC 7331506. PMID 32405421.
  11. 11,0 11,1 Jin Z, Smith LK, Rajwanshi VK, Kim B, Deval J (2013). "The ambiguous base-pairing and high substrate efficiency of T-705 (Favipiravir) Ribofuranosyl 5'-triphosphate towards influenza A virus polymerase". PLOS ONE. 8 (7): e68347. Bibcode:2013PLoSO...868347J. doi:10.1371/journal.pone.0068347. PMC 3707847. PMID 23874596.
  12. Guedj J, Piorkowski G, Jacquot F, Madelain V, Nguyen TH, Rodallec A, et al. (marec 2018). "Antiviral efficacy of favipiravir against Ebola virus: A translational study in cynomolgus macaques". PLOS Medicine. 15 (3): e1002535. doi:10.1371/journal.pmed.1002535. PMC 5870946. PMID 29584730.
  13. Smee DF, Hurst BL, Egawa H, Takahashi K, Kadota T, Furuta Y (oktober 2009). "Intracellular metabolism of favipiravir (T-705) in uninfected and influenza A (H5N1) virus-infected cells". The Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 64 (4): 741–6. doi:10.1093/jac/dkp274. PMC 2740635. PMID 19643775.
  14. Ueda, Munetaka; Tanimoto, Tetsuya; Murayama, Anju; Ozaki, Akihiko; Kami, Masahiro (2021). "Japan's Drug Regulation During the COVID-19 Pandemic: Lessons From a Case Study of Favipiravir". Clinical Pharmacology & Therapeutics. 111 (3): 545–547. doi:10.1002/cpt.2251. ISSN 1532-6535. PMC 8251038 Preveri |pmc=vrednost (pomoč). PMID 33882157 Preveri |pmid= vrednost (pomoč).
  15. "Russia approves first COVID-19 prescription drug for sale in pharmacies". Reuters. 18 September 2020. Pridobljeno dne 20 May 2021.
  16. Pulla, Priyanka (25. 11. 2020). "Is Favipiravir Good for COVID-19? Clinical Trial Says No, Press Release Says Yes". The Wire Science. Pridobljeno dne 20 May 2021.
  17. Wipatayotin, Apinya (8 August 2021). "More patients to be given Favipiravir". The Bangkok Post. Pridobljeno dne 29. 11. 2021.
  18. "Japonsko zdravilo favipiravir že v Sloveniji". STA. 16. 4. 2020. Pridobljeno dne 31. 5. 2022.
  19. Vaidyanathan, Gayathri (9 November 2020). "Scientists criticize use of unproven COVID drugs in India". Nature. 587 (7833): 187–188. Bibcode:2020Natur.587..187V. doi:10.1038/d41586-020-03105-7. PMID 33169025 Preveri |pmid= vrednost (pomoč).
  20. Shrestha DB, Budhathoki P, Khadka S, Shah PB, Pokharel N, Rashmi P (September 2020). "Favipiravir versus other antiviral or standard of care for COVID-19 treatment: a rapid systematic review and meta-analysis". Virol J. 17 (1): 141. doi:10.1186/s12985-020-01412-z. PMC 7512218. PMID 32972430.
  21. "Favipiravir to be investigated as a possible COVID-19 treatment for at-home recovery in the PRINCIPLE trial". PRINCIPLE Trial. 8. 4. 2021. Led by University of Oxford researchers, PRINCIPLE is one of the UK Government's national priority platform trials for COVID-19 treatments and was set-up with the intention that drugs shown to have a clinical benefit could be rapidly introduced into routine NHS care.
  22. Gatherer D (avgust 2014). "The 2014 Ebola virus disease outbreak in West Africa". The Journal of General Virology. 95 (Pt 8): 1619–1624. doi:10.1099/vir.0.067199-0. PMID 24795448.
  23. Oestereich L, Lüdtke A, Wurr S, Rieger T, Muñoz-Fontela C, Günther S (maj 2014). "Successful treatment of advanced Ebola virus infection with T-705 (favipiravir) in a small animal model". Antiviral Research. 105: 17–21. doi:10.1016/j.antiviral.2014.02.014. PMID 24583123.
  24. Smither SJ, Eastaugh LS, Steward JA, Nelson M, Lenk RP, Lever MS (april 2014). "Post-exposure efficacy of oral T-705 (Favipiravir) against inhalational Ebola virus infection in a mouse model". Antiviral Research. 104: 153–155. doi:10.1016/j.antiviral.2014.01.012. PMID 24462697.
  25. "First French Ebola patient leaves hospital". Reuters. 4. 10. 2016.
  26. "Guinea: Clinical Trial for Potential Ebola Treatment Started in MSF Clinic in Guinea". AllAfrica – All the Time. Pridobljeno dne 28. 12. 2014.
  27. "Favipiravir in Patients with Ebola Virus Disease: Early Results of the JIKI trial in Guinea". CROIconference.org. Pridobljeno dne 17. 3. 2016.
  28. Sissoko D, Laouenan C, Folkesson E, M'Lebing AB, Beavogui AH, Baize S, et al. (marec 2016). "Experimental Treatment with Favipiravir for Ebola Virus Disease (the JIKI Trial): A Historically Controlled, Single-Arm Proof-of-Concept Trial in Guinea". PLOS Medicine. 13 (3): e1001967. doi:10.1371/journal.pmed.1001967. PMC 4773183. PMID 26930627.
  29. Fink, Sheri (4. 2. 2015). "Ebola Drug Aids Some in a Study in West Africa". The New York Times. Neznan parameter |name-list-style= ni upoštevan (pomoč)
  30. Cohen, Jon (26 February 2015). "Results from encouraging Ebola trial scrutinized". Science. doi:10.1126/science.aaa7912. Pridobljeno dne 21. 1. 2016. Neznan parameter |name-list-style= ni upoštevan (pomoč)
  31. Eaton BT, Broder CC, Middleton D, Wang LF (januar 2006). "Hendra and Nipah viruses: different and dangerous". Nature Reviews. Microbiology. 4 (1): 23–35. doi:10.1038/nrmicro1323. PMC 7097447. PMID 16357858.
  32. Banerjee, Sayantan; Gupta, Nitin; Kodan, Parul; Mittal, Ankit; Ray, Yogiraj; Nischal, Neeraj; Soneja, Manish; Biswas, Ashutosh; Wig, Naveet (February 2019). "Nipah virus disease: A rare and intractable disease". Intractable & Rare Diseases Research. 8 (1): 1–8. doi:10.5582/irdr.2018.01130. ISSN 2186-3644. PMC 6409114. PMID 30881850.
  33. Dawes, Brian E.; Kalveram, Birte; Ikegami, Tetsuro; Juelich, Terry; Smith, Jennifer K.; Zhang, Lihong; Park, Arnold; Lee, Benhur; Komeno, Takashi; Furuta, Yousuke; Freiberg, Alexander N. (15. 5. 2018). "Favipiravir (T-705) protects against Nipah virus infection in the hamster model". Scientific Reports. 8 (1): 7604. Bibcode:2018NatSR...8.7604D. doi:10.1038/s41598-018-25780-3. ISSN 2045-2322. PMC 5954062. PMID 29765101.
  34. Furuta Y, Takahashi K, Shiraki K, Sakamoto K, Smee DF, Barnard DL, et al. (junij 2009). "T-705 (favipiravir) and related compounds: Novel broad-spectrum inhibitors of RNA viral infections". Antiviral Research. 82 (3): 95–102. doi:10.1016/j.antiviral.2009.02.198. PMC 7127082. PMID 19428599.
  35. Furuta Y, Gowen BB, Takahashi K, Shiraki K, Smee DF, Barnard DL (November 2013). "Favipiravir (T-705), a novel viral RNA polymerase inhibitor". Antiviral Research. 100 (2): 446–54. doi:10.1016/j.antiviral.2013.09.015. PMC 3880838. PMID 24084488.
  36. Caroline AL, Powell DS, Bethel LM, Oury TD, Reed DS, Hartman AL (april 2014). "Broad spectrum antiviral activity of favipiravir (T-705): protection from highly lethal inhalational Rift Valley Fever". PLOS Neglected Tropical Diseases. 8 (4): e2790. doi:10.1371/journal.pntd.0002790. PMC 3983105. PMID 24722586.
  37. Mumtaz N, van Kampen JJ, Reusken CB, Boucher CA, Koopmans MP (2016). "Zika Virus: Where Is the Treatment?". Current Treatment Options in Infectious Diseases. 8 (3): 208–211. doi:10.1007/s40506-016-0083-7. PMC 4969322. PMID 27547128.
  38. Yamada K, Noguchi K, Komeno T, Furuta Y, Nishizono A (April 2016). "Efficacy of Favipiravir (T-705) in Rabies Postexposure Prophylaxis". The Journal of Infectious Diseases. 213 (8): 1253–61. doi:10.1093/infdis/jiv586. PMC 4799667. PMID 26655300.
  39. Murphy J, Sifri CD, Pruitt R, Hornberger M, Bonds D, Blanton J, et al. (januar 2019). "Human Rabies - Virginia, 2017". MMWR. Morbidity and Mortality Weekly Report (angleščina). 67 (5152): 1410–1414. doi:10.15585/mmwr.mm675152a2. PMC 6334827. PMID 30605446.