Bisfosfonat

Bisfosfonati (tudi difosfonati) so skupina učinkovin, ki zavirajo osteoklastno dejavnost in s tem resorpcijo (razgradnjo) kostnine. Uporabljajo se pri preprečevanju in zdravljenju osteoporoze, Pagetove bolezni kosti, metastaz na kosteh, multiplega plazmocitoma ter drugih kostnih bolezni, ki povzročajo krhkost kostnine.

Kemične lastnosti[uredi | uredi kodo]

Vsi bisfosfonati v svoji strukturi vsebujejo skelet iz atomov P—C—P:

H₂PO₃—(R₁)C(R₂)—PO₃H₂

Na osrednji ogljikov atom sta kovalentno vezani dve fosfatni skupini (PO₃), kar daje skupini učinkovin tudi ime. Stranski skupini, vezani na ogljikov atom (R₁ in R₂), odločata o jakosti delovanja ter farmakokinetičnih lastnostih.

Farmakokinetika[uredi | uredi kodo]

Po aplikaciji bisfosfonata (bodisi peroralno ali intravensko) se okoli polovica učinkovine nespremenjene izloči skozi ledvice. Preostanek spojine izkazuje v telesu veliko afiniteto do kostnine ter se hitro vsrka na površino kosti.

Mehanizem delovanja[uredi | uredi kodo]

Po vezavi bisfosfonatov na kostnino jih vsrkajo osteoklasti, torej kostne celice, ki razgrajujejo in odstranjujejo kostnino. Bisfosfonati povzročijo propad osteoklastov.

Obstajata dve poglavitni skupini bisfosfonatnih učinkovin: bisfosfonati, ki vsebujejo dušik (npr. alendronska kislina) in bisfosfonati, ki dušika ne vsebujejo (npr. klodronska kislina). Način delovanja na osteoklaste je pri teh dveh skupinah različen.

Bisfosfonati brez dušika[uredi | uredi kodo]

Primeri učinkovin:

Te molekule se v celicah presnovijo do presnovkov, ki se vežejo v molekulo ATP-ja namesto pirofosfata; takšna molekula je nefunkcionalna. Intakten ATP je poglavitni vir energije v celicah, nefukcionalne molekule z vezanimi presnovki bisfosfonatov pa celicam ne nudijo energije. Zaradi pomanjkanja energije pride do apoptoze osteoklasta.^[1]

Bisfosfonati z dušikom[uredi | uredi kodo]

Primeri učinkovin:

Te bisfosfonatne spojine se vežejo na encim farnezil difosfonat-sintazo in ga blokirajo. S tem prekinejo HMG-CoA-reduktazno pot in moten je nastanek farnezola in geranilgeraniola, ki sta bistvena za povezovanje manjših beljakovin v celični membrani osteoklasta.^[2]

Reference[uredi | uredi kodo]

↑ Frith J; Mönkkönen J; Blackburn G; Russell R; Rogers M (1997). »Clodronate and liposome-encapsulated clodronate are metabolized to a toxic ATP analog, adenosine 5'-(beta, gamma-dichloromethylene) triphosphate, by mammalian cells in vitro«. J Bone Miner Res. 12 (9): 1358–67. doi:10.1359/jbmr.1997.12.9.1358. PMID 9286751.
↑ van beek E; Löwik C; van der Pluijm G; Papapoulos S (1999). »The role of geranylgeranylation in bone resorption and its suppression by bisphosphonates in fetal bone explants in vitro: A clue to the mechanism of action of nitrogen-containing bisphosphonates«. J Bone Miner Res. 14 (5): 722–9. doi:10.1359/jbmr.1999.14.5.722. PMID 10320520.

[1] Frith J; Mönkkönen J; Blackburn G; Russell R; Rogers M (1997). »Clodronate and liposome-encapsulated clodronate are metabolized to a toxic ATP analog, adenosine 5'-(beta, gamma-dichloromethylene) triphosphate, by mammalian cells in vitro«. J Bone Miner Res. 12 (9): 1358–67. doi:10.1359/jbmr.1997.12.9.1358. PMID 9286751.

[2] van beek E; Löwik C; van der Pluijm G; Papapoulos S (1999). »The role of geranylgeranylation in bone resorption and its suppression by bisphosphonates in fetal bone explants in vitro: A clue to the mechanism of action of nitrogen-containing bisphosphonates«. J Bone Miner Res. 14 (5): 722–9. doi:10.1359/jbmr.1999.14.5.722. PMID 10320520.

[1]

[2]