Proteaza HIV

Iz Wikipedije, proste enciklopedije
Skoči na: navigacija, iskanje
Proteaza HIV-1
Identifikatorji
Simbol HIV PR
PDB 1EBZ
UniProt P03366
Drugi podatki
EC-številka 3.4.23.16

Proteaza HIV je retrovirusna aspartilna proteaza, ki je bistvena za življenjski cikel virusa HIV, povzročitelja aidsa.[1][2] Proteaza HIV cepi na novo sintetizirane poliproteine na ustreznih mestih, in tako nastanejo zrele beljakovine kužnega viriona HIV. Brez pravilnega delovanja tega encima nastali delci virusa niso kužni.[3][4] Zato mutacije v aktivnem mestu encima ali zaviranje njegovega delovanja preprečijo virusu, da bi se podvojeval in okužil druge celice,[5] in posledično je zaviranje proteaze HIV eden od načinov zdravljenja okužbe.[6]

Zgradba in delovanje[uredi | uredi kodo]

Zgradbo proteaze HIV so raziskovali s pomočjo rentgenske kristalografije. Encim obstaja v obliki homodimera, vsaka od podenot je zgrajena iz 99 aminokislin.[1] AKtivno mesto leži med obema istima podenotama in vsebuje aminokislinsko zaporedje Asp-Thr-Gly (Asp25, Thr26 in Gly27), značilno za aspartilne proteaze. Oba aminokislinska ostanka (eden v vsaki od obeh verig) imata katalitsko vlogo. Glede na teorijo, ki jo je predstavil Jaskolski s sodelavci, ima pri delovanju encima voda vlogo nukleofila, ki omogoči vezavo poliproteina na aspartilni aminokislinski preostanek v aktivnem mestu, in tako pride do cepitve peptidne vezi v poliproteinu.[7]


Proteaza HIV kot tarča za zdravila[uredi | uredi kodo]

Ker ima proteaza HIV pomembno vlogo v podvojevanju virusa HIV, je bil ta encim prvotna biološka tarča za zdravila pri okužbi z virusom HIV. Zaviralci proteaze HIV delujejo tako, da se specifično vežejo na aktivno mesto encima, saj oponašajo tetraedersko zgradbo intermediata biloškega substrata. Molekula učinkovine ostane vezana na aktivno mesto in encim ne more cepiti virusnih poliproteinov. Vendar zaradi visoke stopnje mutacij retrovirusov in ker lahko zamenjava samo ene aminokisline v aminokislinskem zaporedju encima povzroči, da postane le-ta »neviden« za učinkovino, je aktivno mesto encima podvrženo hitremu mutiranju pod selektivnim pritiskom tovrstnih učinkovin.[8] Eden od pristopov za zmanjšanje pojava odpornosti virusov proti zdravilom je sočasna uporaba več različnih protiretrovirusnih učinkovin, ki delujejo na različne biološke tarče virusa. Druge biološke tarče protiretrovirusnih zdravil so reverzna transkriptaza, vezava virusa na celico, fuzija s celično membrano, integracija cDNA in združevanje virusnih komponent v nov virion.[9][10]

Viri[uredi | uredi kodo]

  1. ^ 1,0 1,1 Davies DR (1990). "The structure and function of the aspartic proteinases". Annu Rev Biophys Biophys Chem 19 (1): 189–215. doi:10.1146/annurev.bb.19.060190.001201. PMID 2194475. 
  2. ^ Brik A, Wong CH (January 2003). "HIV-1 protease: mechanism and drug discovery". Org. Biomol. Chem. 1 (1): 5–14. doi:10.1039/b208248a. PMID 12929379. 
  3. ^ Kräusslich HG, Ingraham RH, Skoog MT, Wimmer E, Pallai PV, Carter CA (1989). "Activity of purified biosynthetic proteinase of human immunodeficiency virus on natural substrates and synthetic peptides". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86 (3): 807–811. doi:10.1073/pnas.86.3.807. PMC 286566. PMID 2644644. 
  4. ^ Kohl NE, Emini EA, Schleif WA, et al. (1988). "Active human immunodeficiency virus protease is required for viral infectivity". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85 (13): 4686–4690. doi:10.1073/pnas.85.13.4686. PMC 280500. PMID 3290901. 
  5. ^ Seelmeier S, Schmidt H, Turk V, von der Helm K (1988). "Human immunodeficiency virus has an aspartic-type protease that can be inhibited by pepstatin A". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85 (18): 6612–6616. doi:10.1073/pnas.85.18.6612. PMC 282027. PMID 3045820. 
  6. ^ McPhee F, Good AC, Kuntz ID, Craik CS (1996). "Engineering human immunodeficiency virus 1 protease heterodimers as macromolecular inhibitors of viral maturation". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93 (21): 11477–11481. doi:10.1073/pnas.93.21.11477. PMC 56635. PMID 8876160. 
  7. ^ Jaskólski M, Tomasselli AG, Sawyer TK, Staples DG, Heinrikson RL, Schneider J, Kent SB, Wlodawer A (1991). "Structure at 2.5-A resolution of chemically synthesized human immunodeficiency virus type 1 protease complexed with a hydroxyethylene-based inhibitor". Biochemistry 30 (6): 1600–1609. doi:10.1021/bi00220a023. PMID 1993177. 
  8. ^ Watkins T, Resch W, Irlbeck D, Swanstrom R (2003). "Selection of high-level resistance to human immunodeficiency virus type 1 protease inhibitors". Antimicrob. Agents Chemother. 47 (2): 759–769. doi:10.1128/AAC.47.2.759-769.2003. PMC 151730. PMID 12543689. 
  9. ^ Moore JP, Stevenson M (October 2000). "New targets for inhibitors of HIV-1 replication". Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 1 (1): 40–9. doi:10.1038/35036060. PMID 11413488. 
  10. ^ De Clercq E (2007). "The design of drugs for HIV and HCV". Nat Rev Drug Discov 6 (12): 1001–1018. doi:10.1038/nrd2424. PMID 18049474.