Leptin

Struktura leptina

Leptin (grško leptos - tanek) je peptidni hormon, ki ga izločajo v glavnem bele maščobne celice. Pomembno vlogo ima pri uravnavanju sprejemanja in porabe energije, še posebej pri uravnavanju apetita. Zaradi tega deluje primarno na predel hipotalamusa, ki nadzoruje apetit. Odsotnost leptina (ali njegovih receptorjev) ali rezistenca na leptin privede do nenadzorovanega vnosa hrane, kar povzroči debelost.

Zgodovina

Primerjava med mišjo, ki ni zmožna proizvajati leptina (levo) in normalno mišjo (desno)

Učinki leptina so bili prvič opazovani pri mutiranih miših leta 1950. Gen za leptin je bil označen kot OB (iz angleščine obese - debel). Miši, ki so imele oba alela mutirana, so izkazovale vedenjske in fiziološke značilnosti sestradane živali: raven kortizola je bila zvišana, niso zmožni vzdrževati telesne temperature, se ne parijo, zrastejo nenormalno veliko in so nenasitne. Posledica zadnjega je ta, da postanejo prekomerno debele in lahko tehtajo tudi do trikrat več od normalnih miši. Imajo tudi presnovne motnje, ki so zelo podobne sladkorni bolezni ter imajo insulinsko rezistenco. Podobni učinki so bili opaženi pri miših, ki so imele mutacijo na obeh alelih gena DB, ki pa nosi zapis za leptinski receptor.

Leptin je leta 1994 odkril Jeffrey M. Friedman s sodelavci na Univerzi Rockefeller preko raziskav na miših.

Biosinteza

Leptin je peptidni hormon, sestavljen iz 167 aminokislin. Gen za leptin se nahaja na 7. kromosomu. Glavno mesto sinteze so bele maščobne celice (adipociti), zato spada med adipokine. Raven leptina v krvnem obtoku je sorazmerna s celokupno maso maščevja v telesu.

Poleg belega maščevja so pomembnejša mesta sinteze tudi rjavo maščevje, posteljico (natančneje sinciciotrofoblasti), jajčniki, skeletne mišice, želodec (žleze v spodnjem delu želodčnega svoda, pa tudi v pepsinogenih celicah in celicah P/D1), epitelijske celice dojk, kostni mozeg, hipofiza in jetra.

Funkcije

Leptin prenaša sporočilo o zadostnosti maščobnih rezerv in promovira zmanjša privzem hrane (tj. energije) ter zveča porabo energije. Deluje na receptorje v hipotalamusu, kjer zavira apetit. Poleg tega deluje tudi na simpatično živčevje in s tem poveča krvni pritisk, srčni utrip in netresavo termogenezo v belih maščobnih celicah preko razklopitve dihalne verige od oksidativne fosforilacije, kar torej porablja energijo, shranjeno v maščevju.

Med spanjem vpliva na raven leptina tudi melatonin. Prvotno je bilo predlagano, da povečana količina melatonina povzroči zmanjšanje ravni leptina. Novejše raziskave so pokazale, da melatonin deluje na inzulin, to pa povzroči z inzulinom spodbujeno izražanje leptina, kar zmanjša apetit med spanjem.

Evolucijski pogled

V evolucijskem pogledu se je leptinski sistem razvil verjetno za prilagoditev aktivnosti in presnove (metabolizma) živali v primeru pomanjkanju hrane ter stradanja in ne kot sredstvo za omejevanje telesne teže. Znižanje ravni leptina zaradi pomanjkanje hranilnih snovi obrne oz. prekine proces termogeneze, kar omogoči shranjevanje maščobnih rezerv. Poleg tega leptin preko delovanja na hipotalamus zmanjša proizvodnjo ščitničnih hormonov (kar upočasni bazalno presnovo) in spolnih hormonov (kar prepreči parjenje) ter poveča proizvodnjo glukokortikoidov, kar mobilizira sisteme za izkoriščanje telesnih rezerv energije. V jetrih in mišicah leptin preko delovanja na z AMP aktiviran protein-kinazo (AMPK) zavre sintezo maščobnih kislin in aktivira oksidacijo le-teh. Vsi omenjeni učinki prispevajo k zmanjšanju porabe energije za nepotrebne procese in povečanju učinkovitosti izrabe endogenih rezerv energije, kar po vsej verjetnosti omogoči živali preživetje ob pomanjkanju hrane.

Druge funkcije

Aktivnost pljučnega surfaktanta

V pljučih plodu začnejo alveolarni intersticijski fibroblasti (lipofibroblasti) izločati leptin pod vplivom delovanja hormona PTHrP, ki ga izločajo celice alveolarnega epitelija zaradi raztegnitve. Leptin deluje na pnevmocite tipa II in tako inducira izločanje surfaktanta.

Razvoj

Domnevano je, da je leptin nujen za normalni razvoj povezav med hipotalamični nevroni. Pri miših je bilo dokazano, da se živčna vlakna razvijajo počasneje v odsotnosti leptina.

Mehanizem delovanja

Leptin deluje na receptorje v arkuatnem jedru v hipotalamusu, natančneje anoreksigene nevrone, ki zavirajo apetit. Omenjeni nevroni proizvajajo α-melanocite stimulirajoči hormon (α-MSH). Slednji prenese sporočilo do naslednjih nevronih o zaviranju apetita. Leptin deluje hkrati zaviralno na oroksigene nevrone, ki spodbujajo apetit in proizvajajo nevropeptid Y (NPY), upoštevati pa je treba tudi medsebojno delovanje med omenjenima skupinama nevronov.

Na molekularni ravni je sistem prevajanja leptinskega signala podoben tistim pri rastnih dejavnikih in interferonih; gre torej za t. i. JAK-STAT sistem. Leptinski receptor je sestavljen iz dveh enot. Po vezavi leptina se receptor dimerizira (tj. enoti se povežeta), na znotrajcelični (intracelularni) domeni pa Janusova kinaza (JAK) fosforilira tirozinski (Tyr) ostanek na obeh enotah (monomerih). Fosforilirana ostanka postaneta pritrditveno mesto za tri STAT beljakovine (STAT 3, 5 in 6), ki prevajajo signal in aktivirajo prepisovanje oz. transkripcijo (iz angleščine signal transducer and activators of transcription). Ista Janusova kinaza fosforilira Tyr ostanke na STAT-ih, slednji pa nato prav tako dimerizirajo in potujejo v notranjost jedra, kjer se vežejo na določena zaporedja na DNK in spodbujajo izražanje tarčnih genov, kot je gen POMC, ki nosi zapis (kodira) za α-MSH.

Netresava termogeneza je posledica spodbuditve izražanja gena UCP-1, ki nosi zapis za termogenin. Leptin namreč stimulira določene nevrone v arkuatnem jedru, nato pa se preko simpatičnega živčevja prenesejo signali do maščevja, pri katerih pride do povečanega sproščanja noradrenalina, ki deluje na β-3 adrenergične receptorje na maščobnih celicah.

Rezistenca na leptin in debelost

Odsotnost leptina (ali njegovih receptorjev) ali rezistenca na leptin privede do nenadzorovanega vnosa hrane, kar povzroči debelost. Čeprav leptin zavira apetit, imajo debeli ljudje nenavadno visoko raven leptina v krvi. Omenjeni ljudje so rezistentni na leptin, podobno kakor so ljudje z diabetesom tipa II rezistentni na insulin. Raziskave na miših so pokazale, da lahko rezistenco povzroči tudi vnos prevelikih količin fruktoze.

Viri

• Nelson, D.L. & Cox, M.M. (2008). Lehninger Principles of Biochemistry, 5. izdaja. NY: W.H. Freeman and Company, str. 931-34. ISBN 9781429208925

Nadaljnje branje

• Torday, J.S. s sod. (2002). "Leptin mediates the parathyroid hormone-related protein paracrine stimulation of fetal lung maturation". Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 282 (3): L405–10. PMID 11839533. 
• Torday, J.S. & Rehan, V.K. (2002). "Stretch-stimulated surfactant synthesis is coordinated by the paracrine actions of PTHrP and leptin". Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 283 (1): L130–5. doi:10.1152/ajplung.00380.2001. PMID 12060569. 
• Dubey, L. & Hesong, Z. (2006). "Role of leptin in atherogenesis". Exp Clin Cardiol 11 (4): 269–75. PMID 18651016. PMC 2274849. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=2274849. 
• Friedman, J.M. & Halaas, J.L. (1998). "Leptin and the regulation of body weight in mammals". Nature 395 (6704): 763–70. doi:10.1038/27376. PMID 9796811. 
• Prolo P., Wong M.L. in Licinio J. (1999). "Leptin". Int. J. Biochem. Cell Biol. 30 (12): 1285–90. doi:10.1016/S1357-2725(98)00094-6. PMID 9924798. 
• Heshka, J.T. & Jones, P.J. (2001). "A role for dietary fat in leptin receptor, OB-Rb, function". Life Sci. 69 (9): 987–1003. doi:10.1016/S0024-3205(01)01201-2. PMID 11508653. 
• Janeckova, R. (2002). "The role of leptin in human physiology and pathophysiology". Physiological research / Academia Scientiarum Bohemoslovaca 50 (5): 443–59. PMID 11702849. 
• Lee, D.W. s sod. (2002). "Leptin and the treatment of obesity: its current status.". Eur. J. Pharmacol. 440 (2-3): 129–39. doi:10.1016/S0014-2999(02)01424-3. PMID 12007531. 
• Al-Daghri, N. s sod. (2002). "Role of leptin in glucose metabolism in type 2 diabetes". Diabetes, obesity & metabolism 4 (3): 147–55. doi:10.1046/j.1463-1326.2002.00194.x. PMID 12047393. 
• Sabath Silva, E.F. (2002). "Leptin". Rev. Invest. Clin. 54 (2): 161–5. PMID 12053815. 
• Thomas, T. & Burguera, B. (2003). "Is leptin the link between fat and bone mass?". J. Bone Miner. Res. 17 (9): 1563–9. doi:10.1359/jbmr.2002.17.9.1563. PMID 12211425. 
• Kraemer R.R., Chu H. in Castracane V.D. (2002). "Leptin and exercise.". Exp. Biol. Med. (Maywood) 227 (9): 701–8. PMID 12324651. 
• Waelput, W. s sod. (2003). "A role for leptin in the systemic inflammatory response syndrome (SIRS) and in immune response.". Current drug targets. Inflammation and allergy 1 (3): 277–89. doi:10.2174/1568010023344634. PMID 14561193. 
• Stenvinkel P., Pecoits-Filho R. in Lindholm B. (2004). "Leptin, ghrelin, and proinflammatory cytokines: compounds with nutritional impact in chronic kidney disease?". Advances in renal replacement therapy 10 (4): 332–45. doi:10.1053/j.arrt.2003.08.009. PMID 14681862. 
• Cohen P., Ntambi J.M. in Friedman J.M. (2004). "Stearoyl-CoA desaturase-1 and the metabolic syndrome.". Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 3 (4): 271–80. doi:10.2174/1568008033340117. PMID 14683458. 
• Sahu, A. (2004). "Leptin signaling in the hypothalamus: emphasis on energy homeostasis and leptin resistance.". Frontiers in neuroendocrinology 24 (4): 225–53. doi:10.1016/j.yfrne.2003.10.001. PMID 14726256. 
• Elefteriou, F. & Karsenty, G. (2004). "Bone mass regulation by leptin: a hypothalamic control of bone formation". Pathol. Biol. 52 (3): 148–53. doi:10.1016/j.patbio.2003.05.006. PMID 15063934. 
• Blüher, S. & Mantzoros, C.S. (2004). "The role of leptin in regulating neuroendocrine function in humans". J. Nutr. 134 (9): 2469S–2474S. PMID 15333744. 
• Farooqi, S. & O'Rahilly, S. (2007). "Genetics of obesity in humans.". Endocr. Rev. 27 (7): 710–18. doi:10.1210/er.2006-0040. PMID 17122358.