Ekscitotoksičnost

Iz Wikipedije, proste enciklopedije
Skoči na: navigacija, iskanje

Ekscitotóksičnost je toksična okvara ali nekroza oz. odmrtje nevronov v možganih zaradi močne ekscitacije oz. vzbujenosti in posledičnega vdora kalcijevih ionov (Ca2+). Ekscitotoksičnost je oz. naj bi bila udeležena v številnih patološki procesih, kot so travmatske poškodbe osrednjega živčevja, možganska kap, epilepsija in nevrodegenerativne bolezni, lahko pa nastane tudi zaradi vnosa okoljskih nevrotoksinov v telo.

Škodljive učinke prevelike koncentracije glutamata na osrednje živčevje je prvi odkril T. Hayashi, japonski znanstvenik, leta 1954.[1] Leta 1969 je John Olney podrobneje raziskal mehanizem delovanja ekscitotoksičnosti in skoval omenjeni termin.[2]

Mehanizem[uredi | uredi kodo]

Mehanizem ekscitotoksičnosti:
a) Glutamat se veže na AMPA receptorje, preko katerih povzroči depolarizacijo celice;
b) Blokada NMDA receptorjev se tako sprosti, kar sproži vdor Ca2+;
c) Depolarizacija aktivira tudi VDCC receptorje;
d) Aktivacija metabotropnih receptorjev (M) sproži sprostitev zalog Ca2+ iz endoplazemskega retikuluma;
e) Kalcijevi ioni okvarijo delovanje mitohondrijev, kar sproži oksidativni stres, poleg tega povzroči aktivacijo proteinaz in lipaz ter nastanek prostih radikalov;
f) Omenjeni dejavniki poškodujejo pomembne biomolekule, kot so membranski lipidi, proteini in DNA;
g) Poškodbe teh komponent povzročijo celično smrt.

Osrednjo vlogo v ekscitotoksičnosti imajo glutamat in njegovi analogi kot zunajcelični (ekstracelularni) ter kalcijevi ioni kot znotrajcelični (intracelularni) dejavnik. Glutamat spada sicer med najpomembnejše ekscitatorne živčne prenašalce (nevrotransmiterje) v osrednjem živčevju sesalcev, vendar deluje škodljivo v prevelikih koncentracijah.

Glutamat in njegovi analogi delujejo na več različnih receptorjev, in sicer na NMDA, AMPA in metabotropne receptorje. NMDA in AMPA receptorja sta povezana z ionskimi kanalčki, metabotropni receptorji pa so s proteinom G sklopljeni receptorji.

Aktivacija AMPA receptorjev sproži vdor natrijev ionov (Na+), kar depolarizira celico in s tem odblokira NMDA receptorje, ki so v stanju mirovanja inhibirani z magnezijevimi ioni (Mg2+). To sproži vdor kalcijevih ionov, hkrati pa depolarizacija aktivira še napetostno-odvisne kalcijeve kanalčke (VDCC), kar predstavlja še dodaten tok ionov. Aktivacija metabotropnih receptorjev sproži sproščanje znotrajceličnega kalcija iz endoplazemskega retikuluma (ER), kar je posredovano z inozitol trifosfatom (IP3). Poleg vsega vdor natrijevih ionov pospeši delovanje Na+/Ca2+ antiporterja oz. izmenjevalca.

Mitohondriji s svojo presnovo in endoplazemski retikulum z veliko kapaciteto za privzem kalcija so pomembni za nadzor homeostaze kalcija. Po preseženi največji obremenitvi s kalcijem pride do okvar delovanja mitohondrijev, kar zmanjša sintezo adenozin trifosfata (ATP), ki je v tem kontekstu potreben za delovanje membranskih črpalk, ki ščitijo pred prevelikimi količinami kalcija (Na+/K+-ATPaza in Ca2+ črpalka) in privzem kalcija v ER, poleg tega je pospešeno nastajanje reaktivnih kisikovih spojin (ROS). To in dejstvo, da kalcij med ostalim pospešuje tudi sproščanje glutamata iz celic, predstavlja pozitivno povratno zanko, zaradi česar je proces vedno bolj uničujoč.

V zvezi z nevrotoksičnostjo kalcij povzroči še:

Poškodbe pomembnih biomolekul privedejo do celične smrti.

Medicinski pomen[uredi | uredi kodo]

Ekscitotoksičnost je oz. je verjetno vpletena v različna patološka stanja, med ostalim v poškodbo hrbtenjače, travmatično poškodbo možganov, možgansko kap, izgubo sluha (preko prevelike izpostavljenosti hrupu ali ototoksičnosti), epilepsijo,[3] hipoglikemijo[4] ter v številne nevrodegenerativne bolezni osrednjega živčevja, kot so multipla skleroza, Alzheimerjeva bolezen, amiotrofična lateralna skleroza (ALS), Parkinsonova bolezen, alkoholizem in z njim povezan odtegnitveni sindrom ter Huntingtonova bolezen.[5][6]

Ekscitoksičnost lahko sprožijo številni okoljski toksini. Primera tega sta domoična kislina, zaradi katere je prišlo do epidemije hudih duševnih in nevroloških motenj v Novi Fundlandiji leta 1987 zaradi zaužitja tamkajšnjih školjk, ter metilamino alanin, ki je pri prebivalcih otoka Guam več let povzročal sindrom, ki je vključeval demenco, Parkinsonovo bolezen in ohromitev (paralizo), zaradi uživanja semen tamkajšnjih sagovcev.

Natrijev glutamat (MSG), ki daje mesni okus (umami), je verjetno vzrok za številne primere t. i. »sindroma kitajskih restavracij«,[7] ki vključuje občutke otopelosti, mravljinčenja, toplote in šibkosti, napetost obraznih mišic, bolečino v prsih, glavobol, slabost, tahikardijo (pospešeno bitje srca), bronhospazem (zoženje svetline bronhov) pri asmatikih in šibkost[8][9]. Kljub mnogim raziskavam je učinek MSG-ja še vedno predmet razprav, Urad za prehrano in zdravila (FDA) pa ga označuje za načeloma varen prehranski dodatek.[8]

Sklici in opombe[uredi | uredi kodo]

  1. ^ Lucas, D.R. & Newhouse, J.P. (1957). "The toxic effect of sodium L-glutamate on the inner layers of the retina". A.M.A. Archives of ophthalmology 58 (2): 193–201. PMID 13443577. 
  2. ^ Olney, J.W. (1969). "Brain lesions, obesity, and other disturbances in mice treated with monosodium glutamate". Science 164 (3880): 719–21. doi:10.1126/science.164.3880.719. PMID 5778021. 
  3. ^ Fujikawa, D.G. (2005). "Prolonged seizures and cellular injury: understanding the connection". Epilepsy & behavior: E&B 7 (Suppl. 3): S3–11. doi:10.1016/j.yebeh.2005.08.003. PMID 16278099. 
  4. ^ Camacho, A. & Massieu, L. (2006). "Role of glutamate transporters in the clearance and release of glutamate during ischemia and its relation to neuronal death". Archives of medical research 37 (1): 11–8. doi:10.1016/j.arcmed.2005.05.014. PMID 16314180. 
  5. ^ Kim A.H., Kerchner G.A. in Choi D.W. (2002). "Chapter 1 - Blocking Excitotoxicity". V: CNS Neuroproteciton, str. 3-36 (ur. Marcoux, F.W. in Choi, D.W.). New York: Springer.
  6. ^ Hughes, J.R. (2009). "Alcohol withdrawal seizures". Epilepsy Behav 15 (2): 92–7. doi:10.1016/j.yebeh.2009.02.037. PMID 19249388. 
  7. ^ Schaumburg H.H., Byck R., Gerstl R., Mashman J.H. (1969). "Monosodium L-glutamate: Its pharmacology and role in the Chinese restaurant syndrome". Science 163 (3869): 826–28. doi:10.1126/science.163.3869.826. PMID 5764480. 
  8. ^ 8,0 8,1 Raiten D.J., Talbot J.M., Fisher K.D. (1996). "Executive Summary from the Report: Analysis of Adverse Reactions to Monosodium Glutamate (MSG)". Journal of Nutrition 126 (6): 1743–45. PMID 7472671. 
  9. ^ U. S. Department of Health and Human Services, U. S. Food and Drug Administration. FDA and Monosodium Glutamate (MSG), 31. avgust 1995.

Viri[uredi | uredi kodo]

  • Rang, H.P. & Dale, M.M. s sod. (2007). Rang and Dale's Pharmacology, 6. izdaja. Edinburgh: Churchill Livingstone, str. 510-12. ISBN 0-443-06911-5 (COBISS)