Acetilholin-esteraza

Iz Wikipedije, proste enciklopedije
(Preusmerjeno s strani Acetilholinesteraza)
Acetilholin-esteraza
Acetilholin-esteraza katalizira prikazano hidrolizo acetilholina do acetata in holina.
Identifikatorji
Številka EC3.1.1.7
Številka CAS9000-81-1
Podatkovne baze
IntEnzIntEnz view
BRENDABRENDA entry
ExPASyNiceZyme view
KEGGKEGG entry
MetaCycmetabolic pathway
PRIAMprofile
PDB struktureRCSB PDB PDBe PDBsum
Gene OntologyAmiGO / QuickGO

Acetílholín-esteráza (kraj. AChE) je encim, ki katalizira hidrolizo acetilholina v holinergičnih sinapsah (npr. v živčno-mišičnem stiku), nahaja pa se tudi na membranah rdečih krvničk.[1]

Zgradba in mehanizem delovanja[uredi | uredi kodo]

Mehanizem delovanja[2]

Acetilholin-esteraza izkazuje zelo visoko katalitično aktivnost – posamezna molekula encima lahko razgradi okoli 25.000 molekul acetilholina na sekundo, s čimer se hitrost približuje mejni vrednosti, ki jo dovoljujejo zakoni difuzije substrata.[3][4] Aktivno mesto encima je sestavljeno iz dveh podenot: anionske in estrske. Zgradbo in mehanizem delovanja acetilholin-esteraze so pojasnili s pomočjo kristalne strukture encima.[5][6]

Na anionsko podenoto se veže pozitivni kvaterni amin v molekuli acetilholina ali drugega substrata. Kationski substrati se ne vežejo na negativno nabite aminokisline v anionski podenoti encima, temveč interagirajo s 14 aromatskimi aminokislinskimi ostanki, ki obdajajo »lijak«, ki vodi do aktivnega mesta.[7][8][9] Vseh 14 aromatskih aminokislin v lijaku aktivnega mesta je ohranjenih pri različnih živalskih vrstah.[10] Med temi aromatskimi aminokislinami je posebej pomemben triptofan na mestu 84 in njegova substitucija z alaninom vodi v 3000-kratno zmanjšanje v reaktivnosti encima.[11] Lijak prodira do polovice premera encima in je globok okoli 20 angstremov.[12]

Na estrski podenoti se molekula acetilholina hidrolizira na acetat in holin. V svoji zgradbi vsebuje tako imenovano katalitsko trojico (triado), sestavljeno iz treh aminokislin: serin 200, histidin 440 in glutamat 327. Podobna katalitska trojica je prisotna tudi pri drugih serinskih proteazah, le da je na tretjem mestu glutamat namesto aspartata. Pri acetilholin-esterazi ima trojica tudi nasprotno kiralnost v primerjavi z drugimi proteazami.[13] Hidrolizna reakcija s karboksilnim estrom povzroči tvorbo acil-encimske molekule in prostega holina. Acil-encimsko molekulo na mestu histidinske skupine 440 nato nukleofilno napade molekula vode in tvorita se prosta ocetna kislina ter obnovljen prosti encim.[14][15][16][17]

Biološka vloga[uredi | uredi kodo]

Pri prenosu živčnega dražljaja se acetilholin sprosti iz predsinaptičnega živca v sinaptično špranjo in se veže na acetilholinski receptor na membrani postsinaptičnega živca in s tem se prenese signal iz enega na drug živec. Na postsinaptično membrani se nahaja tudi acetilholin-esteraza, ki s hidrolizo acetilholina prekine prenos signala. Sproščeni holin se ponovno privzame v predsinaptični živec, kjer se s pomočjo encima holin-acetiltransferaza veže z acetil-CoA ter ponovno tvori acetilholin.[18][19][20]

Zaviralci[uredi | uredi kodo]

Zaviralci acetilholin-esteraze so snovi, ki se vežejo na molekulo encima acetilholin-esteraze in s tem zavrejo hidrolizo naravnega substrata, torej acetilholina. Zaviralci so bodisi reverzibilni bodisi nereverzibilni.[21]

Reverzibilni zaviralci[uredi | uredi kodo]

Tipičen predstavnik reverzibilnih zaviralcev AChE je na primer dekametonij. Izpeljanka iz molekule dekametonija je na primer zdravilo donepezil, ki se uporablja pri zdravljenju alzheimerjeve bolezni.[1] Drugi reverzibilni zaviralci AChE, ki se uporabljajo klinično, so še na primer edrofonij (kratkodelujoči zaviralec, ki se uporablja pri diagnosticiranju mistaenije gravis), neostigmin (srednjedolgodelujoči zaviralec, ki se uporablja peroralno pri zdravljenju miastenije gravis in parenteralno za prekinitev živčno-mišičnega bloka), fizostigmin (srednjedolgodelujoči zaviralec, ki se v obliki kapljic za oči uporablja pri zdravljenju zelene mrene (glavkoma)) ...[22]

Ker je acetilholin naravni prenašalec parasimpatičnega vegetativnega živčevja, povečana koncentracija acetilholina pri sistemski uporabi zaviralcev AChE lahko povzroči draženje organov, ki jih oživčuje živec klatež. Stranski učinki zaviralcev AchE so zato bradikardija, srčni zastoj, bronhospazem, slinjenje, slabost in bruhanje, krči v trebuhu, zastajanje seča.[23]

Ireverzibilni zaviralci[uredi | uredi kodo]

Med ireverzibilne zaviralce AChE spadajo insekticidi (npr. imidakloprid, tiakloprid), pesticidi (npr. glifosat, metamitron) in kemični bojni strupi, kot so živčni bojni plini (sarin, soman, tabun ...).[1]

Sklici[uredi | uredi kodo]

  1. 1,0 1,1 1,2 http://www.termania.net/slovarji/slovenski-medicinski-slovar/5504078/acetilholin-esteraza?query=acetilholin%20esteraza, Slovenski medicinski e-slovar, vpogled: 13. 2. 2014.
  2. Katzung BG (2001). Basic and clinical pharmacology:Introduction to autonomic pharmacology (8 izd.). The McGraw Hill Companies. str. 7591. ISBN 978-0-07-160405-5.
  3. Quinn DM (1987). »Acetylcholinesterase: enzyme structure, reaction dynamics, and virtual transition states«. Chemical Review. 87 (5): 955–979. doi:10.1021/cr00081a005.
  4. Taylor P; Z Radic (1994). »The cholinesterases: from genes to proteins«. Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 34: 281–320. doi:10.1146/annurev.pa.34.040194.001433. PMID 8042853.
  5. Sussman JL; Harel M; Frolow F; Oefner C; Goldman A; Toker L; Silman I (Avgust 1991). »Atomic structure of acetylcholinesterase from Torpedo californica: a prototypic acetylcholine-binding protein«. Science. 253 (5022): 872–879. Bibcode:1991Sci...253..872S. doi:10.1126/science.1678899. PMID 1678899.
  6. Sussman JL; Harel M; Silman I (1993). »Three-dimensional structure of acetylcholinesterase and of its complexes with anticholinesterase drugs«. Chem. Biol. Interact. 87 (1–3): 187–197. doi:10.1016/0009-2797(93)90042-W. PMID 8343975.
  7. Radić Z; Gibney G; Kawamoto S; MacPhee-Quigley K; Bongiorno C; Taylor P (1992). »Expression of recombinant acetylcholinesterase in a baculovirus system: kinetic properties of glutamate 199 mutants«. Biochemistry. 31 (40): 9760–9767. doi:10.1021/bi00155a032. PMID 1356436.
  8. Ordentlich A; Barak D; Kronman C; Ariel N; Segall Y; Velan B; Shafferman A (1995). »Contribution of aromatic moieties of tyrosine 133 and of the anionic subsite tryptophan 86 to catalytic efficiency and allosteric modulation of acetylcholinesterase«. J. Biol. Chem. 270 (5): 2082–2091. doi:10.1074/jbc.270.5.2082. PMID 7836436.
  9. Ariel N; Ordentlich A; Barak D; Bino T; Velan B; Shafferman A (1998). »The 'aromatic patch' of three proximal residues in the human acetylcholinesterase active centre allows for versatile interaction modes with inhibitors«. Biochem. J. 335 (1): 95–102. PMC 1219756. PMID 9742217. prostodostopna publikacija
  10. Ordentlich A; Barak D; Kronman C; Flashner Y; Leitner M; Segall Y; Ariel N; Cohen S; Velan B; Shafferman A (1993). »Dissection of the human acetylcholinesterase active center determinants of substrate specificity. Identification of residues constituting the anionic site, the hydrophobic site, and the acyl pocket«. J. Biol. Chem. 268 (23): 17083–17095. PMID 8349597. prostodostopna publikacija
  11. Tougu V (2001). »Acetylcholinesterase: Mechanism of Catalysis and Inhibition« (PDF). Current Medicinal Chemistry Central Nervous System Agents. 1 (2): 155–170. doi:10.2174/1568015013358536. Zaprti dostop
  12. Harel, M; Schalk, I; Ehret-Sabatier, L; Bouet, F; Goeldner, M; Hirth, C; Axelsen, PH; Silman, I; Sussman, JL (1993). »Quaternary ligand binding to aromatic residues in the active-site gorge of acetylcholinesterase«. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 90 (19): 9031–5. Bibcode:1993PNAS...90.9031H. doi:10.1073/pnas.90.19.9031. PMC 47495. PMID 8415649.
  13. Tripathi A (2008). »Acetylcholinsterase: A Versatile Enzyme of Nervous System«. Annals of Neuroscience. 15 (4).
  14. Pauling L (1946). »Molecular Architecture and Biological Reactions« (PDF). Chemical & Engineering News. 24 (10): 1375. doi:10.1021/cen-v024n010.p1375.
  15. Fersht A (1985). Enzyme structure and mechanism. San Francisco: W.H. Freeman. str. 14. ISBN 0-7167-1614-3.
  16. Pohanka (2011). »Cholinesterases, a target of pharmacology and toxicology«. Biomedical Papers Olomouc. 155 (3): 219–229. doi:10.5507/bp.2011.036. PMID 22286807.
  17. Pohanka M (2012). »Alpha7 nicotinic acetylcholine receptor is a target in pharmacology and toxicology«. Int J Mol Sci. 13 (2): 2219–38. doi:10.3390/ijms13022219. PMC 3292018. PMID 22408449.
  18. Whittaker V (1990). »The Contribution of Drugs and Toxins to Understanding of Cholinergic Function«. Trends in Physiological Sciences. 11 (1): 8–13. doi:10.1016/0165-6147(90)90034-6. PMID 2408211.
  19. Purves D; George J. Augustine; David Fitzpatrick; William C. Hall; Anthony-Samuel LaMantia; James O. McNamara; Leonard E. White (2008). Neuroscience 4th ed. Sinauer Associates. str. 121–2. ISBN 978-0-87893-697-7.
  20. Pohanka M (2012). »Alpha7 Nicotinic Acetylcholine Receptor Is a Target in Pharmacology and Toxicology«. International Journal of Molecular Sciences. 13 (12): 2219–2238. doi:10.3390/ijms13022219. PMC 3292018. PMID 22408449.
  21. Stojan R., Stojan Ž., Stojan J. Holin-esteraze: struktura, delovanje ter inhibicija z naravnimi in sintetičnimi strupi. MED RAZGL 2008; 47.
  22. Rang, H. P. (2003). Pharmacology. Edinburgh: Churchill Livingstone. ISBN 0-443-07145-4. Str. 156.
  23. Grad I., Kompan J., Lukanović N., Požar-Lukanovič N. (2011). Novi pogledi na mišično relaksacijo pri endoskopskih posegih. Endoskopska revija, letnik 16, številka 33, str. 29–34.